Quoi de neuf en dermatologie-allergologie dans la dermatite atopique et l’urticaire chronique

TRAITEMENT DE LA DERMATITE ATOPIQUE   Indications du dupilumab dans la DA Le dupilumab (anti-interleukine IL-4/IL-13) est l’un des médicaments phares dans la prise en charge des patients atopiques. Il est utilisé : • en pneumologie : en traitment de fond additionnel de l’asthme sévère associé à une inflammation de type 2 (caractérisée par des éosinophiles sanguins élevés et/ou une fraction du monoxyde d’azote expiré élevée) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus qui sont insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés à dose élevée, associés à un autre traitement de fond de l’asthme (2019) ; et depuis octobre 2022, pour le traitement de fond additionnel de l’asthme sévère associé à une inflammation de type 2 chez les enfants âgés de 6 à 11 ans, insuffisamment contrôlée par des corticoïdes inhalés (CSI) à dose moyenne à élevée associés à un autre traitement de fond de l’asthme (tel qu’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action [LABA]) ; • en ORL et en allergologie : en traitement additionnel aux corticostéroïdes par voie nasale chez les adultes présentant une polypose naso-sinusienne (PNS) sévère, insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes systémiques et par la chirurgie ; • en gastroentérologie : bien que le dupilumab semble bénéfique en cas d’œsophagite à éosinophile, comme l’ont montré C. Gautier et coll. dans leur poster de 2023(1), l’ANSM et la HAS ont refusé en novembre 2022 son accès précoce dans cette indication(2), alors que la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le dupilumab dans le traitement des patients adultes et des adolescents de 12 ans et plus pesant plus de 40 kg dans l’œsophagite à éosinophiles(3) ; • en dermatologie : dans la dermatite atopique (DA) et le prurigo nodularis depuis le 22 mars 2023. Le dupilumab avait obtenu successivement les AMM et le remboursement en France en cas de contre-indication ou d’échec de la ciclosporine dans la DA modérée à sévère de l’adulte (2018), puis de l’adolescent (2020), puis de l’enfant âgé de plus 6 ans (2021)(4). Il a été approuvé par le FDA en juin 2022 à la suite des bons résultats de l’étude de phase III LIBERTY AD PRESCOLAIRE.   Le dupilumab en population pédiatrique (6 mois-5 ans) L’étude LIBERTY AD PRESCOLAIRE est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 16 semaines (S16), au cours de laquelle des enfants âgés de 6 mois à 5 ans étaient randomisés 1:1 pour recevoir tous les mois soit du dupilumab 200 mg si poids < 15kg ou 300 mg si poids entre 15 et 30 kg + corticoïdes locaux (TCS), soit un placebo + TCS. Cette étude évaluait l’efficacité et la tolérance du dupilumab versus placebo chez les plus petits (6 mois à 5 ans) dans l’indication d’une DA modérée à sévère (n = 612). L’EASI 75 à S16 était atteint chez 53 % des patients du groupe dupilumab versus 11 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). La tolérance était également bonne dans cette population, avec un taux de conjonctivite rapporté < 5 % et de réaction au point d’injection < 3 %(5). Ce médicament a ainsi obtenu en octobre 2022 une autorisation d’accès précoce chez les enfants dans l’indication « traitement de la DA sévère de l’enfant âgé de 6 mois à 5 ans candidat à un traitement systémique » en France, puis un remboursement dans cette indication le 19 avril 2023(6). Nous avons pu lire certains des résultats des différentes sous-parties de cette étude de grande envergure qui ont été présentés lors du CFA. A. Paller et coll. de l’université américaine Northwestern (Chicago) ont présenté dans leur poster Cuta-21(7) une partie des résultats de l’étude LIBERTY AD PRESCOLAIRE (NCT03346434 partie B) concernant la réponse au traitement à S16 sur la variable prurit grâce à un score de prurit (score WSI-NRS) dans les 2 groupes : groupe dupilumab (dupilumab 200 mg si poids <15 kg ou 300 mg si poids entre 15 et 30 kg + corticoïdes locaux [TCS] [n = 83]) versus groupe placebo (placebo + TCS [n = 79]). Ils ont montré que le traitement par dupilumab entraîne une amélioration rapide et durable des démangeaisons chez les enfants de 6 mois à 5 ans atteints de DA modérée à sévère avec un effet significatif observé dès le 9e jour. À 4 mois, les patients traités par dupilumab avaient une réduction significative de moitié de leur score de prurit initial (avec un changement moyen dans le NRS hebdomadaire par rapport au score initial de prurit dans le groupe dupilumab versus placebo, respectivement - 49,4 % contre - 2,2 % ; [p < 0,0001]). Par ailleurs, à cette date, la proportion de patients traités par dupilumab avec une amélioration ≥ 4 points de ce score de prurit est passée à 49,4 % à S16 versus 12,7 % dans le groupe placebo (p < 0,0001)(7). Ils ont également confirmé un profil d’innocuité globale de cette molécule, à ces doses et dans cette population pédiatrique particulière, et ont présenté le résultat d’une autre partie de l’étude LIBERTY AD PRESCOLAIRE dans leur poster Cuta-28(8). Ici, le suivi biologique a été fait à l’inclusion, puis à S4 et à S16 sur les paramètres suivants : NFS, plaquettes, bilan hépatique, ionogramme sanguin, urée, créatininémie, LDH, CPK. Les différences les plus notables entre les deux bras de traitement étaient : – une baisse du taux de plaquettes médian à S16 de - 16,3 G/L (78,5) dans le groupe dupilumab et une hausse de + 17,4 G/L (106,6) dans le groupe placebo, qui n’ont cependant pas conduit à des arrêts de traitements ni à des événements hémorragiques; – aucune différence significative du nombre moyen de leucocytes ou du taux d’hémoglobine n’a été observée entre l’inclusion et S16, mais il est survenu dans le bras dupilumab un cas de neutropénie (dont le taux plaquettaire initial était de 1,7 G/L puis mesuré à 1,2 G/L à S4 et 1,3 G/L à S16) sans retentissement clinique et un cas d’hyperleucocytose sans retentissement clinique ni nécessité d’arrêt du dupilumab ; – une augmentation du taux médian de polynucléaires éosinophiles (PNE) à S4 par rapport au taux initial (SD) de + 0,48 G/L (1,8), puis d’une tendance à la baisse à S16 (+ 0,31 G/L [1,4] par rapport au taux initial de PNE) dans le bras dupilumab, alors que les taux de PNE dans le groupe placebo à S4 et S16 variaient respectivement de + 0,1 G/L (0,7) et - 0,2 G/L (0,7) par rapport aux taux de PNE à l’inclusion. Deux patients du groupe dupilumab ont présenté une hyperéosinophilie sous traitement sans symptôme clinique associé. Cela n’a pas conduit à des arrêts de traitement(9). Une explication physiopathologique à cette hyperéosinophilie, déjà observée dans les modèles murins(10) et chez les patients recevant du dupilumab pour une DA, un asthme et/ou une PNS(11-13) est la suivante : le blocage de la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13 par le dupilumab empêcherait la pénétration tissulaire des PNE et entraînerait une accumulation de PNE au niveau sanguin. En pratique, la prescription du dupilumab dans les indications thérapeutiques actuelles autorisées de cette molécule entraîne souvent une élévation transitoire du taux de PNE qui se normalise sans arrêter cette thérapeutique(14-16). L’hyperéosinophilie sous dupilumab a déjà été rapportée chez < 2 % des patients traités par dupilumab (versus < 0,5 % des patients traités par placebo) dans de nombreuses études antérieures (études SOLO1, SOLO2, AD1021, DRI12544, QUEST, SINUS-24 et SINUS-52). Elle peut rarement entraîner des symptômes et nécessite alors un arrêt de traitement. En cas d’éosinophilie apparue sous dupilumab, les taux de PNE sont décrits dans la majorité des cas comme revenant à la normale malgré la poursuite de cette thérapeutique (étude de tolérance TRAVERSE menée dans l’asthme). À noter que l’éosinophilie a diminué jusqu’à être inférieure à sa valeur à l’inclusion à la 20e semaine et a été maintenue jusqu’à 3 ans dans l’étude à long terme OLE (AD1225). Ici, A. Paller et coll. rapportent également que de l’éosinophilie s’est normalisée au décours de l’étude lorsque les 2 patients ayant présenté une hyperéosinophilie dans le bras dupilumab ne recevaient plus le traitement pour cause d’arrêt à S16 de l’étude : nous ne pouvons donc rien en conclure sur une éventuelle normalisation du taux d’éosinophile sous traitement dans cette population particulière et sur un faible effectif dont les critères clinico-biologiques de surveillance s’arrêtent à S16. Il est très probable que ce dernier se normalise en parallèle de l’amélioration de la DA, comme ce qui est observé chez les patients de > 6 ans chez qui le dupilumab est utilisé dans le cadre de l’AMM, puisque l’éosinophilie est un des marqueurs d’atopie et est corrélé à la sévérité de la maladie atopique(17) ; ou bien il est possible que ce dernier s’aggrave et mène à des arrêts de traitement chez certains patients pédiatriques et soit la cause d’un effet indésirable. Des études de suivi et en vie réelle sont nécessaires pour s’assurer de cette probable innocuité.   Le dupilumab en population pédiatrique (6-11 ans) Depuis 2021, le dupilumab est utilisable en France comme traitement de la DA sévère de l’enfant âgé de 6 à 11 ans nécessitant un traitement systémique. M. Cork et coll. de l’université de Sheffield (Royaume-Uni) ont présenté cette année des résultats d’analyses issus de l’essai de phase 3 LIBERTY AD PEDS study (NCT03345914), concernant la réponse biologique des taux de Serum Immunoglobulin E (IgE) et de Thymus and Activation-regulated Chemokine (TARC) dans une population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans, traitée pour une DA sévère par dupilumab 300 mg/mois + TCS (n = 122) versus placebo + TCS (n = 123). Les résultats étaient disponibles dans le poster Cuta-27(18). Il ont montré que le dupilumab réduisait les taux sériques de TARC et d’IgE à S16 dans cette population pédiatrique, démontrant ainsi la suppression robuste de l’inflammation systémique de type 2(18).   Impact du dupilumab sur les résultats des patch-tests (CO-3) : résultats de l’étude française DUPIPATCH Il est classiquement et schématiquement dit que la DA est médiée par la voie Th2 alors que l’eczéma de contact (EDC) serait médié par la voie Th1. En pratique, tester les patients atteints de DA sévère avant l’instauration d’un traitement systémique est souvent difficilement réalisable ou ininterprétable. Les patch-tests sont importants à réaliser chez tous les patients ayant une réponse partielle ou une aggravation sous dupilumab afin de rechercher une sensibilisation de contact. En effet, le dupilumab peut chez un même patient être efficace sur la DA mais pas sur un éventuel EDC. Dans le cas d’un EDC, l’éviction stricte de l’allergène incriminé permettra la guérison du patient. Toutefois, certains auteurs ont décrit l’implication de la voie Th2 dans les EDC, notamment avec des allergènes particuliers comme les parfums et le caoutchouc (contrairement aux EDC au nickel où la voie Th1 serait très forte). Les données de la littérature sont minces et contradictoires sur l’impact du dupilumab en cas d’EDC, ainsi que sur les résultats des tests épicutanés réalisés alors que les patients sont sous dupilumab. L’étude DUPIPATCH réalisée par S. Bocquel et coll. qui a été présentée en communication orale par C. Bernier du CHU de Nantes avait pour objectif principal de décrire les résultats des tests épicutanés (ou patch-tests) chez les patients traités par dupilumab pour une DA : allergènes positifs et pertinence clinique. L’un des objectifs secondaires était de comparer les résultats des patch-tests avant mise sous dupilumab et après mise sous dupilumab. DUPI- PATCH est une étude française, prospective, qui a été réalisée dans 19 centres entre novembre 2020 et janvier 2022 chez les patients ayant bénéficié de patch-tests au moins 4 mois après l’instauration du dupilumab dans le cadre de l’AMM en cas de DA modérée à sévère. Les données étaient recueillies à l’aide d’un questionnaire standardisé, anonymisé au cours de 3 visites (jour d’initiation du dupilumab, jour de réalisation des patch-tests et visite facultative à distance pour évaluer l’impact des éventuelles évictions). Soixante-seize patients ont été inclus, parmi lesquels 36 ont eu au moins un patch-test positif (47 %). Parmi eux, la moitié avait au moins un patch-test positif qui était pertinent, soit 23 p tients (30 % de l’effectif total). Parmi eux, 5 se sont améliorés après éviction, majoritairement au niveau des mains. Au total, 142 patch-tests étaient positifs : majoritairement les métaux (n = 41), parfums (n = 32), conservateurs (n = 22), produits personnels (n = 9), tensioactifs (n = 8), colorants textiles (n = 8) et plus rarement antioxydants, colles, caoutchoucs. Concernant les résultats secondaires du sous-groupe de patients ayant bénéficié de patch-tests avant et sous dupilumab (n = 36) : cela représentait 1 230 paires d’allergènes. En comparaison des résultats avant et après mise sous dupilumab pour DA : 1 022 paires d’allergènes identiques (+/+ ou -/-), 44 se sont négativés (+/-), 34 se sont positivés (-/+) et 130 étaient ininterprétables. En conclusion, cette étude française confirme la possibilité de tests épicutanés sur les patients traités par dupilumab, avec 30 % de patch-tests positifs et pertinents, avec a priori une bonne reproductibilité des patch-tests (mais qui reste à confirmer dans une étude de plus grande envergure et dont les patch-tests seraient réalisés systématiquement avant et après la mise sous dupilumab).   L’hypersensibilité retardée au dupilumab M. Merveilleau et coll. ont présenté les 3 premiers cas d’hypersensibilité retardée au dupilumab, documentés par des tests allergologiques d’intradermoréaction (IDR) et des tests de transformation lymphocytaire (TTL). Les réactions au site d’injection du dupilumab sont fréquentes (10 %) et généralement bénignes. L’incidence estimée est de 16,7 événements de ce type/100 patients par an(19). L’équipe lyonnaise rapporte les cas de trois femmes entre 50 et 60 ans qui ont présenté des réactions locales au site d’injection, d’apparition progressive et de présentation maximale à 48 heures sous forme de placard d’une dizaine de centimètres de diamètre, survenues après les premières injections de dupilumab, et qui ont toutes régressé lentement en 4 à 8 jours (+/- associée à une pigmentation post-inflammatoire). Les tests allergologiques par IDR à lecture retardée étaient positifs pour les 3 patientes à des dilutions et des temps différents de lecture : une IDR positive à 72 heures à la dilution d’IDR 10-1 pour la patiente A, une IDR pure positive à 72 heures pour la patiente B et une IDR positive à 96 heures aux dilutions des IDR 10-2 et 10-1 pour la patiente C. Les qRT-PCR pour analyses moléculaires des bio-marqueurs de l’inflammation cutanée ont été réalisées sur les biopsies cutanées faites aux sites des IDR positives au dupilumab et suggéraient : une activation lymphocytaire spécifique du dupilumab pour les patientes A et C, mais une activation cellulaire innée pour la patiente B. Les TTL étaient positifs pour les patientes A et C. Les perfusions lentes sous-cutanées via des pompes ont été proposées aux 3 patientes : la patiente C a refusé ; la patiente A a récidivé malgré ce protocole, ce qui a conduit à un arrêt de traitement ; la patiente B a pu poursuivre le dupilumab grâce à cela. Ces 3 cas suggèrent l’existence de mécanismes physiopathologiques différents pour ces réactions intenses au site d’injection du dupilumab : activation de l’immunité innée pour la patiente B et HSR allergique de type IV pour les patientes A et C.   Les inhibiteurs de JAK Les inhibiteurs de JAK (JAKi) sonnent comme une révolution thérapeutique dans le domaine de la dermatologie inflammatoire. Les essais avec les anti-JAK en topique ou par voie systémique sont nombreux et prometteurs. Nous vous avons présenté très récemment les différents JAKi utilisables en France et expliqué comment les prescrire(20). Pour rappel, l’upadacitinib (Rinvoq®) est un anti-JAK1 et anti JAK1/3. Il a obtenu le remboursement dans des indications rhumatologiques (PR, SPA et RP) en 2020-2021, puis dans la DA modérée à sévère à partir de 12 ans nécessitant un traitement systémique. Cependant, en l’état actuel des données et en l’absence de comparaison directe de l’upadacitinib à la ciclosporine orale après échec des traitements topiques, sa place par rapport à la ciclosporine n’est pas non plus établie comme première ligne de traitement systémique(9). En conséquence, en cas d’échec, d’intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine chez les plus de 16 ans, l’upadacitinib est un traitement systémique de deuxième ligne de la DA modérée à sévère. La HAS positionne le dupilumab, les JAKi et le tralokinumab en deuxième ligne thérapeutique et laisse libre le choix de la molécule au prescripteur en fonction des antécédents et des comorbidités du patient. Bien que les résultats d’une étude de phase 3 b (Heads Up ; NCT03738397) aient démontré que l’upadacitinib 30 mg/jour était plus efficace que le dupilumab (600 mg puis 300 mg/ 2 semaines) sur la réponse EASI 75 à S16(21), les recommandations ne positionnent pas l’upadacitinib avant le dupilumab. A. Blauvelt et coll. du centre de recherche de Portland (États-Unis) ont présenté une analyse post-hoc de Heads Up dans laquelle, sur 24 semaines, l’upadacitinib 30 mg/jour a permis d’obtenir une proportion plus importante de jours pendant lesquels les patients atteints de DA modérée à sévère étaient répondeurs EASI 75, EASI 90 et EASI 100 par rapport au dupilumab. Malgré cela, l’évaluation de la balance bénéfice-risque est essentielle avant de prescrire un JAKi, et les précautions d’emploi européennes récentes sont à respecter : l’EMA puis l’ANSM indiquent que, chez les patients de plus de 65 ans, tabagiques, ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque (FdR) cardiovasculaire, ou ceux présentant un FdR de malignité, les JAKi ne doivent être utilisés que s’il n’existe pas d’alternative thérapeutique appropriée. Une utilisation prudente est également recommandée chez les patients présentant des FdR connus de MTEV autres que ceux énumérés ci-dessus. Si des JAKi sont nécessaires chez les patients présentant un de ces FdR, une dose plus faible est recommandée : la posologie est fonction du médicament, de l’indication et du FdR spécifique. Dans le cas d’un patient âgé de 12 à 16 ans atteint de DA modérée à sévère qui nécessite un traitement systémique, la ciclosporine est contre-indiquée. Dans cette tranche d’âge, le choix du systémique se fera entre l’upadacitinib, le dupilumab et le tralokinumab(22). Toutefois, il n’y a pas encore d’études comparatives entre les différentes molécules dans la population adolescente.   Fardeau de la DA et programme d’éducation thérapeutique (ETP) Bien que les biothérapies aient révolutionné la prise en charge de la DA, M. Fargeas et coll. ont montré par une étude multicentrique rétrospective (janvier 2018-février 2022) comparative que l’ETP permettait d’améliorer les signes et les symptômes de la DA (évaluation via un score composite [SCORAD, PO-SCORAD, EASI, IGA]) et la qualité de vie des patients (utilisation du DLQI), de baisser la corticophobie (évaluée par le score TOPICOP) et de diminuer la prescription de traitement systémique puisque 86 % des patients naïfs de traitements systémiques au début de leur programme d’ETP ont gardé un traitement topique exclusif versus 22 % chez les contrôles. L’étude incluait 185 patients atteints de DA qui avaient bénéficié d’un programme d’ETP) complet et 76 patients atteints d’une DA n’ayant pas bénéficié d’un programme d’ETP (groupe contrôle). La sévérité de la DA, s’améliorait chez 65 % des patients du groupe ETP versus 42 % chez les contrôles. Cette amélioration concernait les patients de moins de 30 ans ayant des comorbidités atopiques(23). L. Misery et coll. ont réalisé une étude transversale en 2021, via une enquête en ligne, qui visait à détailler ce que peut être le fardeau de la DA. Les patients adultes atteints de DA ont été recrutés via l’Association française de l’eczéma. Les 228 patients du sous-groupe dont la vie était la plus impactée (228/1909 = 18,9 %) étaient significativement plus jeunes, de sexe masculin, en activité professionnelle, en ALD, avec une DA plus sévère et en aggravation actuelle, bénéficiant d’une prise en charge thérapeutique avancée, d’un suivi psychologique plus fréquent, ainsi que des sous-scores du MLCDP plus altérés sur les items vie sociale et travail(24).   TRAITEMENT DE L'URTICAIRE CHRONIQUE   Caractéristiques cliniques et thérapeutiques dans l’urticaire cholinergique sévère L’urticaire cholinergique (CholU) est une forme d’urticaire chronique inductible non physique (CIndU) survenant après une élévation active ou passive de la température corporelle. La présentation classique de CholU est une papule millimétrique entourée d’un halo érythémateux. La première ligne thérapeutique reste les antihistaminiques (anti-H1). La non-réponse à une quadruple dose d’anti-H1 de 2e génération avec un score de sévérité de l’urticaire (UAS7) ≥ 27, ou un score de contrôle de l’urticaire (UCT) ≤ 8, ou plus de 10 poussées/jour définit la CholU sévère. J. Castagna et coll. ont réalisé une étude descriptive, rétrospective de 47 patients atteints de CholU sévère. Trente-trois étaient de sexe masculin et l’âge médian était de 17 ans (8-55 ans). L’omalizumab était majoritairement prescrit (n = 43). Cette étude confirme l’efficacité de l’omalizumab dans le CholU sévère avec une efficacité supérieure à celle habituellement décrite dans la littérature (réponse complète chez 48,8 % des cas et réponse partielle dans 27,9 % des cas) ; cependant 23,2 % des patients ne sont pas répondeurs. J. Castagna souligne bien que de nouvelles stratégies thérapeutiques restent à développer en cas de CholU sévère, car le traitement est difficile dans une proportion non négligeable de patients(25).   Intérêt du méthotrexate dans l’urticaire chronique spontanée (UCS) résistante à l’omalizumab malgré optimisation de dose La prise en charge de l’urticaire chronique est bien codifiée avec : – l’utilisation des antihistaminiques de 2e génération (jusqu’à 4 comprimés par jour) ; – l’utilisation d’un anti-IgE, l’omalizumab (Xolair®), en cas d’echec des antihistaminiques a bonne dose (300 mg/mois) ; – la prescription de ciclosporine (3,5 a 5 mg/kg/j) après échec de l’omalizumab à dose majorée (600 mg/2 semaines) + anti-H1. Ce traitement reste suspensif avec une durée de prescription limitée. Il est recommandé en 3e ligne mais n’a pas l’AMM dans cette indication. À ce jour, le méthotrexate (MTX) n’a pas montré de supériorité par rapport au placebo dans l’UCS, à la dose de 15 mg/semaine ou de 0,2 mg/kg/semaine(26). Une équipe lyonnaise dirigée par M. Barré a rapporté une série rétrospective et monocentrique de 12 patients atteints d’UCS en échec de l’OMZ + anti-H1 malgré une optimisation des doses mais ayant répondu à un traitement par MTX. L’objectif principal de leur étude était d’évaluer l’efficacité du MTX à la dose de 0,3 mg/kg/semaine définie par un score UCT (Urticaria Control test) ≥ 12 et/ou DLQI (Dermatology Life Quality Index) ≤ 10. Le délai moyen d’efficacité du MTX rapporté était ici de 5,8 ± 4,8 semaines. La durée moyenne d’utilisation de la molécule était de 28,0 ± 21,8 mois. Il n’a pas eu d’effet indésirable grave menant à des arrêts de traitement. Le MTX a pu été arrêté dans la moitié des cas, avec un recul d’au moins 3 mois sans rechute. Le MTX adapté au poids pourrait être une option thérapeutique dans l’UCS résistant à l’OMZ + anti-H1 malgré une optimisation des doses après échec et/ou contre-indication à la ciclosporine(27).