Comprendre et traiter la rosacée

Rosacée papulo-pustuleuse. Classifications Plusieurs classifications existent aujourd’hui. Pour les dermatologistes français, la classification de Grosshans(1) fait référence, la rosacée étant classée en 4 stades : le stade 1 est celui des bouffées vasomotrices, le stade 2 celui de l’érythrocouperose, le stade 3 celui des papules et des pustules, et le stade 4 celui du rhinophyma. Les dermatologues allemands n’en distinguent que trois réunissant les phases d’aspect vasculaire en une seule phase initiale. En 2002, un groupe de 17 experts réunis par la National Rosacea Society (NRF) a proposé de standardiser les critères diagnostiques et de distinguer 4 sous-types : • Sous-type 1 : rosacée érythémato- télangiectasique. • Sous-type 2 : rosacée papulopustuleuse. • Sous-type 3 : phyma. • Sous-type 4 : rosacée oculaire. Le terme « stade » implique la progression de la maladie d’un stade à l’autre. Or, ceci n’est pas la réalité et seule une minorité de patients va progresser d’un stade à l’autre. Le patient peut entrer dans la maladie par n’importe quel stade et c’est pourquoi il est préférable de parler de sous-types. Épidémiologie de la rosacée Les études épidémiologiques ont beaucoup progressé. Elles sont très nombreuses aujourd’hui grâce aux travaux portant sur de grandes bases de données comme celles des médecins généralistes anglais ou celles portant sur la totalité de la population danoise, voire sur divers groupes de populations en Allemagne, Irlande ou par des sondages de la population générale ou encore des registres de sociétés d’assurance. On a pu préciser l’incidence, la prévalence et un certain nombre d’associations. Ces études sont quelquefois contradictoires. Pour l’équipe de T.C. Hua(2), les patients atteints de rosacée ont plus souvent des problèmes de dyslipidémie et d’hypertension artérielle. Ils ont également une augmentation du risque de maladies coronariennes. Ce risque n’est pas retrouvé par A. Egeberg suite à une étude cas-témoins portant sur 4 948 patients atteints de rosacée et 23 823 sujets témoins(3). Il est à noter que la rosacée serait moins fréquente chez les fumeurs, peut-être du fait du rôle vasoconstricteur de la nicotine. Sur le plan digestif, J. Spoendlin(4) cons tate à propos de 80 957 patients atteints de rosacée et autant de contrôles, qu’un antécédent de MICI est plus fréquemment retrouvé dans la population atteinte de rosacée, avec un chiffre beaucoup plus important pour la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH) que pour la maladie de Crohn (MC). À cet égard, la prescription de tétracyclines pourrait avoir une incidence. W.Q. Li(5), sur un suivi de 1 856 587 patients-année (1991-2011), a recensé 149 cas de MC et 215 cas de RCH. Pour cet auteur, la rosacée n’est pas associée à un risque de RCH alors qu’elle l’est pour la MC (HR : 2,20 [IC 95 % : 1,15-4,18]). L’utilisation de tétracyclines est associée à une augmentation du risque de MC et de RCH. Cette étude a été réalisée à partir du registre incluant 96 314 infirmiers du Nurses’ Health Study II (1991-2011). La rosacée serait également associée à un grand nombre de maladies chroniques générales telles que l’allergie (alimentaire), le reflux gastro-oesophagien, l’hypertension artérielle, des problèmes respiratoires, une maladie urogénitale(6), etc. Enfin, il est suggéré une association au cancer de la thyroïde et au carcinome basocellulaire, voire à certaines tumeurs cérébrales comme le glioblastome(7). Enfin, déjà connue mais confirmée dans l’étude de A. Egeberg, l'association rosacée-migraine, tout particulièrement chez la femme, met une fois de plus en évidence le lien entre rosacée et système nerveux central(8). Physiopathologie Sur le plan physiopathologique, les recherches sont très nombreuses. La physiopathologie est très complexe et fait certainement intervenir de multiples mécanismes. Si la composante vasculaire est bien présente dans la rosacée, elle semble être passée au second plan derrière le rôle de l’immunité innée qui a été mis en avant par plusieurs études fondamentales et clinico-biologiques. Celle-ci est une première barrière contre des agents infectieux et fait intervenir essentiellement des polynucléaires neutrophiles et non pas les lymphocytes comme dans l’immunité adaptative(9). • Les cathélicidines, et en particulier la cathélicidine LL37, sont des peptides antimicrobiens surexprimés dans la peau des patients atteints de rosacée comparativement aux témoins. Dans l’épiderme, elles subissent un clivage par les enzymes protéolytiques dont la kallicréine 5 est l’enzyme clé conduisant à la production de petits fragments peptidiques, notamment le fragment LL37 dont les effets sont divers : – production de peptiques proinflammatoires (cytokines, chémokines) ; – effets pro-angiogènes (VEGF) ; – effets délétères sur la matrice extracellulaire (protéases). Les auteurs ont aussi réalisé une étude sur un modèle animal montrant que l’injection intradermique de LL37 entraîne un érythème dose-dépendant rosacea-like-disease. L’épiderme est capable de produire ses propres armes de défense en secrétant des peptides antimicrobiens (bêta-défensines et cathélicidines) qui agissent comme de véritables antimicrobiens naturels et participent au recrutement de cellules inflammatoires et à la production de cytokines. Ces peptides sont produits par les kératinocytes, les polynucléaires neutrophiles, les mastocytes, les sébocytes, les glandes eccrines, mais aussi par les bactéries commensales. L’expression  kératinocytes humains est régulée par la vitamine D, l’inflammation, les radiations UV ou les infections. Dans la rosacée, la kallicréine 5 est exagérément produite par stimulation par un agent microbien via l’activation des récepteurs de l’immunité innée, notamment le TLR2 (Toll Like Receptor). L’augmentation d’expression de TLR2 active la production de la kallicréine 5 qui, à son tour, entraîne un clivage de la cathélicidine en LL37, responsable de la production de peptides pro-inflammatoires. • Demodex folliculorum est toujours impliqué dans la rosacée où l’on retrouve un portage accru. Il a un rôle proinflammatoire lorsqu’il est situé dans le derme en dehors du follicule pileux et entraîne une modification de la flore locale, c’est-à-dire une dysbiose. En fait, ce n’est pas le demodex lui-même qui serait en cause mais les bactéries qu’il héberge ; ainsi, Bacillus oleronus, bactérie non commensale humaine, pourrait être en cause. En effet, il a été démontré que les antigènes de cette bactérie stimulent la migration des neutrophiles in vitro de façon dose-dépendante. Ils augmentent aussi la production de cathélicidines et des médiateurs de l’inflammation, notamment l’II-8 et le TNF, ainsi que la production d’une métalloprotéase (MMP9) impliquée dans la dégradation du collagène. • De multiples autres facteurs pathogéniques sont évoqués(10). L’altération du film hydrolipidique entraînerait un défaut de la fonction barrière et rendrait l’épiderme plus vulnérable à l’environnement, orientant la réponse immunitaire vers l’inflammation. Les UV pourraient également, via leur action proinflammatoire, être responsables d’une altération de la barrière cutanée, ainsi que d’une action immunosuppressive vis-à-vis de Demodex folliculorum. • La composante neurovasculaire fondamentale dans la rosacée, où les signes fonctionnels (brûlures, sensation de tiraillement, de sécheresse, intolérance à de nombreux topiques, stinging test positif chez de nombreux patients) prennent une place prépondérante, est aujourd’hui bien connue. Un rôle central des fibres nerveuses est discuté dans la physiopathologie de la rosacée. Des études sont actuellement menées sur le rôle des neuromédiateurs inflammatoires et des récepteurs qui sont mal connus aujourd’hui. Ces études sur l’expression des récepteurs neuro-inflammatoires mettent en avant le rôle important des TRPV (Transient Receptor Potential ion channels of Vanilloid type) qui peuvent être activés par de multiples facteurs dans la rosacée(11). De façon très intéressante TRPV2, TRPV3 et TRPV4 sont exprimés à la fois au niveau des cellules nerveuses et des cellules non nerveuses. Ces récepteurs ont un rôle dans la perception de la douleur, la vasodilatation et sont aussi des osmorécepteurs. On retrouve une augmentation de certains récepteurs TRPV dans le derme ou l’épiderme, notamment ceux impliqués dans les phénomènes de vasodilatation, d’immunomodulation (TRPV2), d’inflammation et de fibrose (TRPV3). L’activation par les neuropeptides des mastocytes peut entraîner la libération d’histamine, responsable de vasodilatation et de la tryptase, agent chémotactique pour les fibroblastes et les MMP, tous deux impliqués dans les processus de fibrose. L’activation des TRP libère plusieurs neuropeptides incluant la substance P, la calcitonine gene related peptide (CGRP), la pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide (PACAP) et la vasoactive intestinal peptide (VIP) qui sont augmentés dans les différents sous-types de rosacée. • Enfin, l’immunité adaptative joue également un rôle. Les lymphocytes T CD4+ sont présents en grand nombre dans la rosacée avec élévation des lymphocytes T helper (Th) 1 et Th17, et présence de nombreuses cytokines (interféron γ, TNFα, II-17A, II-22)(12). Thérapeutique De nombreux traitements sont disponibles aujourd’hui, particulièrement des traitements topiques mais également des traitements per os. Une revue Cochrane(13) a analysé l’ensemble de la littérature jusqu’en juillet 2014. Les auteurs ont retenu 106 études randomisées contrôlées incluant 13 631 patients avec 80 % de patients de plus que lors de la dernière étude de 2011. Il y avait davantage de femmes et la moyenne d’âge était de 48,6 ans. La majorité des patients avait une rosacée papulo-pustuleuse avec, en second lieu, par ordre de fréquence, des patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique. Traitements topiques Tous les résultats sont poolés pour certains traitements comme le métronidazole ou l’acide azélaïque. Ceux-ci sont plus efficaces que le placebo (avec un haut niveau de preuve). Il en est de même de l’ivermectine (Soolantra®) versus placebo (haut niveau de preuve)(14). Ce dernier traitement est plus efficace que le métronidazole dans une étude(15). La brimonidine (Mirvaso®) est plus efficace que le placebo (véhicule) sur la réduction de l’érythème (haut niveau de preuve). Ce traitement topique est disponible pour la prise en charge de l’érythème depuis 2014. Il s’agit d’un agoniste 2 adrénergique qui, appliqué une fois par jour le matin, entraîne une vasoconstriction des capillaires faciaux permettant la régression rapide de la rougeur avec un effet durant une douzaine d’heures. Mirvaso® ne doit pas être utilisé chez les patients traités par inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou antidépresseurs tricycliques. De rares phénomènes de rebond ont été rapportés. Onze études retrouvent une amélioration de la qualité de vie. Traitements oraux Il est noté un niveau de preuve moyen pour l’efficacité des tétracyclines sur la base de deux études anciennes, mais un haut niveau de preuve pour la doxycycline à la dose de 40 mg/jour comparativement au placebo. Une étude montre également une efficacité équivalente de la doxycycline et l’azithromycine. La minocycline (45 mg/jour) est efficace dans la rosacée papulopustuleuse (faible niveau de preuve). De faibles doses d’isotrétinoïne apparaissent légèrement plus efficaces que la doxycycline avec un haut niveau de preuve. À ce sujet, une étude multicentrique en double aveugle randomisée versus placebo de E. Sbidian(16) montre la supériorité de l’isotrétinoïne à la dose de 0,25 mg/kg/jour dans la rosacée réfractaire aux cyclines ou avec des rechutes nombreuses à ce traitement par rapport au placebo. Il est important de prévenir les patients que ces différents médicaments ne modifient pas l’érythème de fond qui peut être corrigé par les lasers vasculaires et les lampes pulsées. Autres traitements Les lasers à colorant pulsé sont plus efficaces que les lasers  néodyme YAG dans une étude et apparaissent aussi efficaces que la lumière intense pulsée. Les lasers et la lumière pulsée sont efficaces dans l’érythème (faible niveau de preuve). L’émulsion de ciclosporine ophtalmique est efficace pour la rosacée oculaire (faible niveau de preuve). Pour un traitement individualisé Récemment, un consensus d’experts s’est fait autour d’un traitement individualisé guidé par les symptômes. Le groupe d’experts ROSCO (ROSacea COnsensus) regroupant 17 dermatologues internationaux et 3 ophtalmologiques a émis des recommandations sur la base d’une approche Delphi (e-questionnaires puis réunions de groupe pour arrêter chaque décision sur la base d’une adhésion de 75 % du panel d’experts à chacun des éléments). La qualité scientifique et le niveau de preuve des études analysées ont été évalués à partir de l’approche GRADE (grades of recommandations, assessment, development and evaluation). Tous les patients doivent être sensibilisés à l’importance des soins quotidiens avec l’utilisation de produits dermatologiques comprenant des écrans solaires, des crèmes hydratantes et des bases lavantes douces. Schématiquement, les experts préconisent notamment le recours à la doxycycline orale dans le traitement des papules ou pustules inflammatoires quel que soit leur stade, ainsi que dans les phymas inflammatoires et les formes oculaires. L’érythème transitoire peut être traité par bêtabloquants oraux ou un agoniste alpha topique. L’érythème persistant peut être traité par brimonidine locale ou par des traitements physiques (lumière pulsée, laser à colorant pulsé). Les télangiectasies sont également éligibles aux traitements physiques (lumière pulsée, laser), ainsi qu’à l’électro-coagulation(17). D’autres traitements peuvent être utilisés ou sont en cours d’études. Certains préconisent l’utilisation(18) des inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus ou pimécrolimus) qui est réservée pour d’autres aux patients atteints de rosacée stéroïdienne, tout en sachant que ce type de médicament peut être responsable d’effets secondaires de type rosacée-like. Par voie générale, outre les antibiotiques (cyclines et macrolides), certains proposent le métronidazole dans la rosacée papulopustuleuse (250 mg x 2 par jour). Des essais sont en cours avec l’aprémilast(19) par voie générale ou localement des topiques à base de dapsone(20) ou de minocycline (étude de phase II), voire des injections de toxine botulique ou l’utilisation de laser pulsé néodyme Yttrium microseconde. Conclusion Ainsi, il apparaît que la rosacée, maladie très fréquente avec un retentissement important sur la qualité de vie, est l’objet de multiples travaux de recherche. Des avancées pathogéniques sont proposées : rôle des cathélicidines, de la kallicréine 5 et d’autres protéases ainsi que ceux du fragment LL37 et des petits fragments peptidiques, du TLR2, des neuropeptides, du Demodex folliculorum, etc., ce qui laisse espérer d’autres avancées thérapeutiques au-delà des progrès déjà accomplis.