Options thérapeutiques nouvelles et émergentes dans la dermatite atopique

DES TRAITEMENTS TOPIQUES… Les « émollients plus » constituent une nouvelle catégorie d’émollients. Contrairement aux émollients classiques dont la formulation comporte des ingrédients actifs, ils contiennent des substances actives non médicales comme des extraits de plantes anti-inflammatoires, des lysats bactériens, la sphinganine (précurseur des céramides 1 et 3) ou des cannabinoïdes. Parmi les autres trait ements topiques émergents dans la dermatite atopique (DA) figurent le crisaborole, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4, le tapinarof, un agent modulateur du récepteur arylhydrocarbone, et des inhibiteurs des Janus Kinases (JAK) comme le ruxolitinib, un antiJAK1/2, et le delgocitinib, un inhibiteur PAN-JAK. On dispose déjà de résultats de phase 3 démontrant l’intérêt du tapinarof crème dans le psoriasis modéré à sévère et de résultats prometteurs pour le ruxolitinib dans le vitiligo et le delgocitinib dans l’eczéma des mains. L’analyse post-hoc des deux études pivots AD-301 et AD-302 du crisaborole pommade 2 % dans la DA légère à modérée de l’adulte et de l’enfant âgé de ≥ 2 ans* a permis d’évaluer la relation entre le site d’application et les résultats du traitement. Les patients ont été répartis en trois groupes selon la zone cutanée affectée : zones de peau fine dites « fragile » (visage, cou, aisselles, pli du coude, mamelon, organes génitaux, creux poplité) et/ou zone « non fragile ». Le traitement s’est montré efficace, avec une bonne tolérance locale chez les patients qui avaie nt à la fois une atteinte des zones fragiles et non fragiles, ou des lésions localisées uniquement sur des zones non fragiles. Il n’a pas été possible de comparer l’efficacité et la tolérance du traitement dans la situation où seule la peau fine était lésée (n = 0 patient). Le tapinarof crème a fait l’objet d’une étude de dose de phase 2 randomisée, contrôlée contre placebo dans la DA modérée à sévère de l’adulte et de l’adolescent (≥ 12 ans). Ses résultats intéressants méritent d’être confirmés. Deux études de phase 3 au design identique (TRuE-AD1 et AD2) ont été menées avec le ruxolitinib crème dans la même population de patients. D’après l’analyse poolée de leurs résultats, outre son efficacité sur l’étendue des lésions et la sévérité des lésions, il entraîne une réduction significative du prurit dès le premier jour d’application et améliore la qualité du sommeil. Sa tolérance a été similaire à celle du véhicule, sans effets indésirables (EI) locaux cliniquement significatifs. Quant au delgocitinib, son efficacité dans la DA de l’adulte a été prouvée par une étude de phase 3 me - née chez des patients japonais (≥ 16 ans). Celle-ci a mis en évidence une diminution significative du score mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) par rapport à celle observée sous placebo (critère principal), une proportion plus élevée de patients atteignant les scores mEASI 50 et mEASI 75 et une réduction rapide du prurit. Le delgocitinib crème à 0,5 % est aujourd’hui autorisé au Japon pour le traitement de la DA de l’adulte et en cours d’investigation en Amérique du Nord et en Australie. … ET SYSTÉMIQUES Dans le domaine des traitements systémiques de la DA, c’est l’arrivée des biothérapies et des anti-JAK oraux qui fait l’actualité. Le dupilumab, un anti-IL-4/IL-13, a une AMM européenne dans le traitement de la DA modérée à sévère de l’adulte et de l’adolescent âgé de plus de 12 ans depuis 2017. Chez l’adulte, des résultats positifs d’études de phase 2 b ont été publiés et des études de phase 3 sont en cours avec le lebrikizumab (anti-IL-13) et le némolizumab (anti-IL-31). Le premier a entraîné une amélioration cliniquement significative du prurit dès le 2e jour, de la qualité du sommeil à partir de la 1re semaine (S1), de la sévérité de la DA et de la qualité de vie. Son efficacité est dose-dépendante et son profil de sécurité favorable. D’après des analyses post-hoc, il permettrait de réduire l’anxiété et la dépression mesurées par le score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Pour le némolizumab, les données présentées sont celles d’une analyse posthoc des résultats observés chez les patients les plus sévères (score EASI ≥ 16 à l’inclusion). Dans ce sous-groupe, le némolizumab 30 mg a été rapidement efficace sur les lésions et les symptômes de la DA, dont le prurit, et sur les troubles du sommeil, avec un profil de sécurité acceptable. Des résultats récemment publiés de deux études de phase 3 (ECZTRA 1 et 2) ont démontré l’efficacité d’un autre anti-IL-13, le tralokinumab. Leurs analyses post-hoc montrent qu’il améliore le sommeil de façon significative dès la 1re semaine de traitement. Trois inhibiteurs de JAK autorisés dans la polyarthrite rhumatoïde sont en développement dans la DA : le tofacitinib (anti-JAK 3 et 1), le baricitinib (antiJAK 1 et 2) et l’upacitinib (anti-JAK 1). Le baricitinib a fait ses preuves en association avec un dermocorticoïde (DC) et en monothérapie chez l’adulte dans les études de phase 3 BREEZE AD1, AD2 et AD7*. En ce qui concerne l’upacitinib, deux essais cliniques de phase 3 en monothérapie, Measure Up 1 et 2, dans la DA de l’adolescent et de l’adulte ont confirmé les promesses de la phase 2 en termes d’efficacité et de profil bénéfice/risque favorable. Elles démontrent sa supériorité sur le placebo avec une tolérance généralement bonne des deux doses testées (15 mg et 30 mg), sans nouveau signal de sécurité. L’abrocitinib (anti-JAK 1) en monothérapie a également été évalué avec succès dans une étude de phase 2 et deux études de phase 3 (JADE MONO-1 et 2) menées chez des patients adultes. Par comparaison au placebo, ses résultats ont été significatifs sur les symptômes et la sévérité de la DA, dès le 2e jour sur le prurit, avec la même tendance d’efficacité et un profil de sécurité similaire dans les trois études. D’AUTRES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT Cette liste de traitements topiques et systémiques nouveaux ou émergents de la DA n’est pas exhaustive. D’autres molécules sont en cours d’évaluation avec des données de phase 2 encourageantes pour deux traitements topiques dans la DA légère à modérée : le roflumilast, un anti-PDE4 très puissant (étude de preuve de concept) et le brepocitinib, un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase 2 et de JAK 1. Dans la DA sévère à modérée, une étude de phase 2 d’un nouvel inhibiteur du récepteur α de l’IL-4, connu sous le nom de CBP-201, a été planifiée à la suite des résultats de la première étude de dose chez des volontaires sains. Enfin, on connaît désormais le design de l’étude de dose de phase 2 du tezepelumab en monothérapie. Elle succède à une précédente étude de phase 2 qui avait évalué son efficacité en association à des DC sans atteindre la significativité. Les auteurs prévoient d’inclure environ 240 patients âgés de 18 à 75 ans atteints de DA modérée à sévère et qui seront randomisés après une période d’au moins 28 jours d’arrêt des traitements topiques. Premier représentant de la classe des anticorps monoclonaux ciblant le TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin), le tezepelumab est aussi en développement dans l’asthme sévère et modéré à sévère. * NDLR : Le crisaborole a obtenu une AMM européenne dans la DA légère à modérée de l’adulte et de l’enfant à partir de l’âge de 2 ans, et le baricitinib dans la DA modérée à sévère de l’adulte