Thérapie génique des maladies cutanées : où en est-on ?

La thérapie génique consiste à délivrer un élément génétique fonctionnel, destiné à pallier celui – défectueux – du patient, par différentes approches : transfert d’un gène par un vecteur délivré in situ ou introduit ex vivo dans des cellules prélevées chez un patient et réimplantées après manipulation.   > Approches transitoires Le vesteur de l'Herpèsvirus HSV-1 est intéressant en dermatologie étant donné le tropisme du virus pour les cellules cutanées. Son ADN viral ne s’intégrant pas au génome cellulaire, il s’agit d’une approche thérapeutique dont l'effet est transitoire. En cancérologie, T-VEC (lmlydic®)a été enregistré par l’Agence européenne du médicament dans le traitement des mélanomes non résécables. Il s’agit d’un vecteur HSV-1 vivant atténué qui code pour le facteur de stimulation phages (GM-CSF) génétiquement modifiés afin de se répliquer sélectivement dans les cellules tumorales. Son administration intralésionnelle induit à la fois la lyse des cellules cancéreuses et la stimulation d’une immunité anti-tumorale. Parallèlement, un vecteur comparable a été évalué, dans le traitement de l’épidermolyse bulleuse dystrophique, une génodermatose dans laquelle le gène codant pour le collagène VII (COL7A1), et qui assure la fonctionnalité des fibrilles d’ancrage, est muté et conduit à la présence de cloques et de plaies. Ce vecteur, le B-VEC, repose aussi sur le virus HSV-1 qui transporte le gène COL7A1 normal. Les premières phases cliniques, dans lesquelles des administrations locales répétées ont été menées versus placebo durant 12 semaines, montrent des résultats favorables(1).   > Approches persistantes D’autres approches de thérapie génique visent à proposer une réponse thérapeutique persistante. Pour cela, le gène fonctionnel doit s’intégrer dans le génome des cellules cibles. Un vecteur rétroviral ou lentiviral est conventionnellement utilisé dans ce but. Cette approche a été employée à titre compassionnel pour modifier génétiquement l’épiderme d’un jeune enfant ayant une épidermolyse bulleuse généralisée sévère, liée à une mutation de LAMB3, et montrant une perte épidermique massive à risque vital. Le transfert du gène fonctionnel a été effectué ex vivo, puis l’épiderme a été cultivé afin de réaliser des greffes autologues. L’enfant a présenté des tenus à 5 ans(2). L’une des limitations de cette approche reste toutefois l’intégration aléatoire du gène fonctionnel dans le génome de l’hôte, ce qui expose à des risques oncogéniques notamment. Aussi, le gene editing reposant sur la technique des ciseaux moléculaires (Crispr/Cas) apporte de nouvelles perspectives, car il permet d’être très précis sur la façon dont le gène médicament sera intégré. Pour mémoire, l’édition du génome par CRISPR-Cas9 permet à l’enzyme Cas9 d’être conduit par un ARN guide jusqu’à la zone cible de l’ADN à modifier. La coupure double brin permet d’insérer le gène fonctionnel. En pratique, il apparaît toutefois que certains brins d’ADN sont modifiés de façon non maîtrisée (effet off- target) et peuvent conduire à de potentielles complications. Pour en augmenter la spécificité, des modifications de l’activité Cas9 sont envisagées. Ainsi, en utilisant une enzyme Cas9 modifiée (Cas9 nickase), il a été possible de corriger la mutation COL17A1 dans des cellules et des tissus cutanés modèles de l’épidermolyse bulleuse jonctionnelle(3). D’après la communication «Gene therapy in skin diseases: Where are we? » de Johann Bauer (Salzburg, Autriche), EADV 2022