NADINA : étude de phase 3 positive pour l’IPI+NIVO néoadjuvant dans le mélanome

Dans ce contexte, les traitements néoadjuvants par immunothérapie ont été développés et ont connu un essor rapide grâce à l’identification d’un effet bénéfique sur la réponse immunitaire confirmé par une amélioration de la survie sans événement dans l’essai de phase 2 randomisé (SWOG S1801) ayant évalué le pembrolizumab néoadjuvant + adjuvant par rapport à l’adjuvant seul dans le mélanome de stade III opérable (survie sans événement [SSE] à 2 ans estimée à 72 % contre 49 % respectivement). Ainsi, diverses stratégies thérapeutiques néoadjuvantes ont été évaluées et ont démontré l’efficacité et la tolérance de l’ipilimumab néoadjuvant à faible dose (IPI) 1 mg/kg + nivolumab (NIVO) 3 mg/kg (SSE à 2 ans de 77-80 %) justifiant son évaluation dans un essai de phase 3.   MÉTHODOLOGIE   Ainsi, dans l’essai international de phase 3 NADINA(1), les patients atteints de mélanome métastatique résécable étaient randomisés dans le bras de traitement néoadjuvant par IPI NIVO (2 cycles d’IPI 80 mg + NIVO 240 mg à 3 semaines d’intervalle) suivi d’un curage ganglionnaire suivi ou non d’un traitement adjuvant adapté à la réponse pathologique contre le bras de traitement standard avec un curage suivi d’un traitement adjuvant par immunothérapie anti-PD1 (figure 1). Figure 1. Méthodologie de l’essai NADINA/Objectif principal : survie sans événement (SSE).   Ainsi les patients dans le bras néoadjuvant ayant une réponse pathologique majeure (MPR) incluant les réponses pathologiques complètes ou quasi-complètes ne recevaient pas de traitement adjuvant. L’objectif principal était d’évaluer la SSE définie comme le temps entre la randomisation et la progression, la récidive ou la mort due au mélanome ou au traitement.   RÉSULTATS   Au total, 423 patients étaient randomisés entre août 2021 et décembre 2023. Après un suivi médian de 9,9 mois, il y avait une amélioration significative de la SSE dans le bras néoadjuvant par rapport au bras adjuvant (28 événements contre 72) avec un HR de 0,32 (IC 99,9 % : 0,15-0,66, p < 0,0001) et des taux d’EFS à 12 mois estimés à 83,7 % (IC 99,9 % : 73,8-94,8) contre 57,2 % (IC 99,9 % : 45,1-72,6) en faveur du bras néoadjuvant (figure 1). Il y avait un taux de réponse pathologique majeure de 59 % dans le bras néoadjuvant (figure 2). Les taux de RFS à 12 mois selon la réponse pathologique étaient de 95,1 % en cas de MPR, 76,1 % en cas de réponse pathologique partielle et 57,0 % en cas de non-réponse pathologique. On notait 30 % d’événements indésirables (EI) systémiques liés au traitement de grade ≥ 3 dans les bras néoadjuvant (patients ayant reçu de l’IPI + NIVO) par rapport à 15 % dans le bras adjuvant (anti-PD1 seul + antiBRAF anti-MEK) et le même taux d’EI de grade ≥ 3 dus à la chirurgie de 14 % dans les 2 groupes. Figure 2. Réponse pathologique/Survie sans rechute selon la réponse pathologique.   EN CONCLUSION   L’étude NADINA est la première étude néoadjuvante de phase 3 positive dans le mélanome. La combinaison IPI + NIVO en néoadjuvant, suivie d’un traitement adjuvant adapté (pas de traitement adjuvant si MPR) est associée à une amélioration de la SSE par rapport au traitement adjuvant seul (HR = 0,032, p < 0,0001). Ainsi 60 % des patients traités en néoadjuvant n’ont que 6 semaines de traitement. Les études NADINA (phase III) et SWOG (phase II comparative) constituent maintenant les nouvelles stratégies standards pour la prise en charge du mélanome métastatique opérable. Nous attendons donc une AMM dès que possible ! Et des essais pour essayer de mieux sélectionner les patients ayant besoin de l’IPI + NIVO plutôt que l’anti-PD1 néoadjuvant dans le but de limiter les toxicités de la combinaison. D’après la présentation de C.U. Blank et coll., Netherlands Cancer Institute (NKI-AVL), Amsterdam. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab versus adjuvant nivolumab in macroscopic, resectable stage III melanoma : The phase 3 NADINA trial. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA2).