Mélanomes avancés résistants aux anti-PD1 : les résultats prometteurs de virus oncolytiques modifiés associés à l’immunothérapie

L'essai de phase II IGNYTE (n = 140) présenté par le Pr Caroline Robert (Gustave-Roussy, Villejuif) à l’ESMO 2024 a étudié l’efficacité du RP1 (vusolimogene oderparepvec), une immunothérapie oncolytique basée sur le HSV-1 (virus de l’herpès simplex) exprimant le GM-CSF et une protéine de fusion (GALV-GP-R−), associé au nivolumab chez des patients atteints de mélanome avancé ayant progressé sous thérapie anti-PD-1.   PROTOCOLE   Le RP1 a été administré par voie intratumorale à une dose de 1×106 PFU/mL, puis toutes les deux semaines (Q2W) à une dose de 1×107 PFU/mL, jusqu’à sept fois (≤ 10 mL/cycle), en combinaison avec du nivolumab (240 mg par voie intraveineuse [IV]), puis du nivolumab seul (240 mg toutes les deux semaines [Q2W] ou 480 mg toutes les quatre semaines [Q4W] par IV) pendant une durée allant jusqu’à 2 ans, avec la possibilité de réadministrer du RP1 si indiqué. Le critère principal défini par le protocole était le taux de réponse objective (ORR) évalué par un comité de revue centralisée indépendant (ICR) en utilisant les critères RECIST modifiés (mRECIST 1.1), avec une évaluation également selon les critères RECIST standard 1.1. Dans l’étude, 65,7 % des patients présentaient une résistance primaire au traitement anti-PD-1 ; le taux de réponse observé a été de 33,6 %. Les réponses ont été observées à la fois dans les lésions injectées et non injectées, y com pris les lésions viscérales. Les taux de survie globale (OS) à 1 et 2 ans ont été de 75,3 % (IC 95 % : 66,9-81,9) et 63,3 % (IC 95 % : 53,6-71,5), respectivement (figure) ; la durée médiane de réponse était de 21,6 mois, la survie globale médiane n’a pas été atteinte. « Le taux de réponse et le profil de toxicité acceptable sont très encourageants pour cette population de patients », commente le Dr Marco Donia du National Center for Cancer Immune Therapy (CCIT-DK), hôpital universitaire de Copenhague Herlev (Danemark). « Cependant, il est difficile de commen ter les données de survie en l’absence de groupe de contrôle. De plus, les patients doivent avoir des lésions injectables, ce qui se reflète dans la proportion relativement faible de patients atteints de maladie au stade IVB–D. » Figure 1. Taux de survie globale à 1 et 2 ans chez les patients atteints de mélanome ayant progressé après une thérapie anti-PD-1 préalable et ayant reçu RP1 en combinaison avec le nivolumab dans l’essai IGNYTE (congrès ESMO 2024, abstract#LBA46).   Sur les 140 patients atteints de mélanome avancé inclus dans l’étude, 48,6 % présentaient une maladie au stade IVB–D. Parmi les quatre essais de phase précoce (phase I) sur les thérapies virales oncolytiques présentés lors du congrès, deux ont exploré les associations d’adénovirus génétiquement modifié LOAd703, soit avec une immunothérapie chez des patients atteints de mélanome avancé(2), soit avec une chimiothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides avancées(3). Une combinaison de LOAd703 avec l’atézolizumab a été généralement bien tolérée et associée à une survie globale médiane de 19,3 mois, avec des taux de survie à 1 et 2 ans de 58 % et 46 %, respectivement, chez 24 patients atteints de mélanome au stade IV(2). LOAd703 induit un micro environnement tumoral inflammatoire avec activation et recrutement des cellules T(2). Lorsqu’il est combiné avec divers schémas de chimiothérapie, LOAd703 a été associé à un taux de réponse globale de 15 % chez 41 patients atteints de diverses tumeurs solides avancées, avec un contrôle de la maladie pendant ≥ 5 mois rapporté chez 22 % des patients, avec activation des cellules T et des cellules dendritiques(3). La survie globale médiane était la plus longue avec une dose plus élevée de LOAd703 (4,4 mois à 5x10¹0 particules virales [VP], 8,4 mois à 1x10¹¹ VP et 7,3 mois à 5x10¹¹ VP), et le protocole a été généralement bien toléré(3). Le rationnel d’associer un virus oncolytique à une immunothérapie est lié au fait que cela pourrait renforcer la réponse immunitaire, principalement par l’induction de la mort cellulaire immunogène. La justification pour associer une virothérapie oncolytique avec la chimiothérapie est moins établie ; cependant, la chimiothérapie peut réduire la charge tumorale et renforcer la mort cellulaire immunogène induite par ces virus.   DES BÉMOLS   Bien que les données récentes soient prometteuses avec un profil de sécurité rassurant, ces virus oncolytiques sont principalement injectés en intratumoral, il faut donc qu’il y ait une lésion à injecter. Cela est relativement simple s’il y a une lésion cutanée évidente, mais peut être plus compliqué dans le cas de lésions moins accessibles, par exemple des métastases hépatiques, qui nécessitent une administration guidée par échographie. Cela soulève également la question de la capacité de ces agents à induire des réponses dans des lésions non injectées, bien que dans l’essai IGNYTE, des réponses aient été rapportées dans des lésions injectées et non injectées, y compris des lésions viscérales.   CES TRAITEMENTS AMÉLIORERONT-ILS LA SURVIE ?   Jusqu’à présent, aucun des virus oncolytiques n’a montré de bénéfice en termes de survie globale (OS) chez les patients atteints de maladie métastatique. Bien que le T-VEC soit un virus oncolytique actif approuvé par l’EMA et capable d’induire des réponses durables chez les patients atteints de mélanome avancé, un essai de phase III du T-VEC combiné au pembrolizumab n’a pas réussi à améliorer la survie sans progression ni la survie globale par rapport au placebo-pembrolizumab(4). Dans l’essai IGNYTE, les résultats positifs en termes de réponse ont permis d’envisager une phase III qui est en cours chez des patients qui échappent à la bi-immunothérapie NIVO + IPI ; l’étude IGNYTE-3 propose le recrutement de 400 patients afin de comparer RP1 plus nivolumab à une liste d’options thérapeutiques choisies par les médecins pour les patients dont la maladie a progressé après un traitement anti-PD1 et anti-CTLA-4 ou qui ne sont pas éligibles pour un traitement anti-CTLA-4. Le principal critère d’évaluation de l’étude est la survie globale, les principaux critères secondaires étant la survie sans progression et le taux de réponse objective. À suivre donc… !