Un traitement efficace des condylomes anogénitaux externes existe-t-il ?

Qualité des études publiées dans la littérature Répondre à la question sur les traitements efficaces des condylomes anogénitaux, tant chez le patient immunocompétent que chez le patient infecté par le VIH, impose en 2005 de réaliser une revue systématique de la littérature. Nous avons donc interrogé la base de données Medline en recherchant tous les articles publiés en langue française ou anglaise comportant les termes ano-genital warts ou ano-genital condylomas et treatment OR therapy. Nous avons privilégié la recherche de métaanalyses, de revues systématiques quantitatives et d’essais randomisés. Ceux-ci ont été analysés avec une grille ANAES (Agence nationale pour l’accréditation et l’évaluation en santé) dont les items principaux sont : – L’étude est-elle comparative ? Prospective ? Randomisée ? – Toutes les variables pertinentes ont-elles été prises en compte ? – La population traitée correspond-elle à celle habituellement traitée ? – Le calcul du nombre de patients inclus dans l’essai a-t-il été effectué a priori à partir d'hypothèses statistiques valides ? – L’analyse a-t-elle été faite en intention de traiter ? – L’importance de l’effet du traitement sur le patient est-elle analysable ? – Les modalités du traitement sont-elles applicables en pratique ? Cette recherche et analyse critique a montré la publication de guidelines étrangères souvent un peu anciennes, et datant le plus souvent de l’ère « pré-imiquimod ». Notons cependant une très bonne revue critique(1) et une très bonne revue systématique quantitative consacrée à l’imiquimod (Aldara®) a également été publiée(2). D’une manière générale, les études les plus récentes ont de loin la meilleure qualité méthodologique. Données essentielles pour comprendre les enjeux thérapeutiques Les condylomes anogénitaux externes représentent 70 000 nouveaux diagnostics par an au Royaume-Uni (53 % chez l’homme, 47 % chez la femme). C’est donc une affection fréquente dont la prévalence est de l’ordre de 1 % dans la population sexuellement active. C’est la manifestation clinique la plus fréquente de l’infection par les HPV  (Human Papillomae Virus) génitaux. Plus de 90 % des condylomes anogénitaux externes sont causés par un virus HPV6 et/ou 11. Ils représentent en quelque sorte la partie émergée de l’iceberg de l’infection par ces virus, puisque l’ADN de l’HPV est détectable sur les voies génitales externes de 10 à 20 % de patients âgés de 15 à 49 ans (qui n’ont donc pour la plupart aucune manifestation clinique). Les condylomes anogénitaux externes peuvent entraîner des signes fonctionnels (inflammation, fissures, prurit, voire saignement ou dyspareunie). Ils sont surtout souvent considérés comme cosmétiquement inacceptables et peuvent entraîner des difficultés psychologiques, une anxiété, un sentiment de faute et/ou de mésestime de soi et des problèmes relationnels des patients avec leur(s) partenaire(s). Fait essentiel, la plupart des traitements actuellement disponibles, sauf peut-être l’imiquimod, ne traite que mal ou imparfaitement le problème de l’infection par le virus HPV. Celle-ci est beaucoup plus diffuse que ne le laisse prévoir l’extension des signes cliniques. Les objectifs principaux du traitement sont donc d’améliorer les symptômes et de faire disparaître les lésions. Globalement, peu d’études de grande échelle, randomisées, versus placebo ou versus traitement de référence, ont été publiées. C’est en particulier le cas pour les traitements existant de longue date, appliqués par le praticien lui-même. De plus, le taux de disparition des lésions et le taux de récurrence après guérison ne peuvent être comparés d’une étude à l’autre en raison de leur design souvent différent. Globalement, on peut retenir que la plupart des traitements « actifs » entraînent une disparition des lésions en 1 à 6 mois et que le taux de récurrence peut être élevé. La plupart des traitements « actifs » entraînent une disparition des lésions en 1 à 6 mois, mais le taux de récurrence peut être élevé. Critères de choix des traitements Ils dépendent de l’expérience du praticien, de la localisation des lésions (on oppose volontiers celles situées sur les zones peu kératinisées, humides, et celles plutôt très kératinisées peu sujettes à macération), sur la taille, le nombre, la morphologie des lésions, sur les préférences du patient, les effets secondaires attendus et les coûts. Schématiquement, les traitements peuvent être soit appliqués par le médecin ou le technicien de santé, soit par le patient lui-même. Les traitements appliqués par le patient sont en général moins coûteux pour la société, semblent entraîner un taux de disparition des verrues important et le patient peut traiter lui-même de nouvelles lésions qui apparaîtraient en cours de traitement. Les traitements appliqués par le praticien ont l’avantage d’être rapides et de ne pas nécessiter une bonne compliance du patient. Les grandes options thérapeutiques sont résumées dans la figure 1. Le tableau 1 détaille les taux de disparition des lésions et de récurrence des condylomes anogénitaux externes.   Figure 1. Les grandes options thérapeutiques dans le traitement des condylomes anogénitaux (d’après R. Maw 2004). Traitements appliqués par le patient lui-même  Podophylotoxine 0,5  % solution (Condyline®) La podophylotoxine est un antimitotique. Aucune donnée dans la littérature n’existe sur l’effet de ce produit sur la charge virale HPV. Ses modalités d’application sont précises : application 2 fois/j sur les lésions pendant 3 jours consécutifs puis repos thérapeutique pendant 4 à 7 jours. Répétition de ce cycle thérapeutique jusqu’à 4 fois maximum en principe. Sept essais randomisés en double aveugle versus placebo ou versus véhicule sont disponibles. De ces essais, on retient les éléments principaux suivants : – le taux de disparition à la fin du traitement est de 37 à 91 %, après au plus 4 cycles (durée de traitement habituelle du traitement de 28 à 40 jours) ; – chez l’homme non-circoncis, le taux de disparition est de 81 % dans un essai après 6 à 12 applications ; – chez la femme, une crème à 0,5 % de podophylotoxine (non- commercialisée) aurait une efficacité supérieure à la solution ; – la podophylotoxine solution semble plus efficace en termes de coûts pour la société que la podophylline appliquée par le praticien lui-même. Les principaux effets secondaires de la podophylotoxine solution sont les brûlures, une inflammation locale, un prurit, des érosions, des douleurs, voire un saignement au site d’application. Aucune étude n’a comparé directement l’efficacité de la podophylotoxine solution à la crème imiquimod. Une comparaison grossière et bien imparfaite des études semble cependant montrer que le taux de disparition à la fin du traitement semble comparable, mais que le taux de récurrence après le traitement est beaucoup plus important après solution de podophylotoxine (de 4 à 91 % versus 9 à 19 % pour l’imiquimod). La podophylotoxine serait plus efficace sur les condylomes mous, peu kératinisés, mais cela ne repose pas sur des données d’evidence-based medicine bien solides. Depuis la sortie de l’imiquimod, les ventes de podophylotoxine solution en France semblent être devenues confidentielles. Or, ce produit peut rendre d’importants services.  Imiquimod crème (Aladara®) L’imiquimod est un agoniste sélectif du récepteur Toll-like 7. L’imiquimod active ce récepteur situé sur la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Son activation initie une cascade de signalisation via les facteurs nucléaires NF-kappa B qui conduit à une transcription rapide de nombreux gènes aboutissant à la synthèse des cytokines inflammatoires. Celles-ci sont sécrétés localement (interféron-a, -g, TNF-a, interleukine [IL]12). La sécrétion d’IL12 par les cellules présentatrices d’antigènes induit la sécrétion d’interféron-g par les cellules T naïves au cours d’interactions intercellulaires directes et entraîne le développement d’une immunité cellulaire de type TH1 et une diminution de l’immunité de type TH2. Une revue systématique des essais publiés avant 2001 de très bonne qualité est disponible(2). Les critères principaux d’analyse de cette revue systématique ont été le nombre de patients devant être traités pour observer un succès (number needed to treat) pour les critères majeurs d’efficacité. Ceux-ci sont : le taux de disparition totale des lésions à la fin du traitement ; la réduction de 50 % des lésions à la fin du traitement ; l’absence de récurrence (après la disparition totale des lésions) à la fin d’une période d’observation d’en général 3 mois ; les effets secondaires. Six essais, de qualité cotée au moins égale à 3 sur une échelle qui monte jusqu’à 5, sont analysés, dont cinq chez les patients VIH–. La figure 2 résume l’efficacité comparée de l’imiquimod crème et de son véhicule chez les patients immunocompétents. Il y a une très claire supériorité de ce traitement sur les trois critères majeurs : taux de guérison complète sans récidive, taux de disparition à la fin du traitement, taux de diminution de plus de 50 % des lésions. Cette revue systématique a également insisté sur la qualité méthodologique des essais et en particulier l’homogénéité de ceux-ci qui permet dans une grande mesure de pouvoir établir des comparaisons entre les études.   Figure 2. Intervalle de confiance à 95 % du pourcentage de patients sous placebo (orange) ou sous imiquimod (bleu) pour les principaux critères d’efficacité publiés dans les essais randomisés (d’après R.A. Moore et al., 2001).       Le nombre de patients nécessaire pour obtenir un des critères d’efficacité principaux est de deux ou trois, ce qui montre clairement que le médicament est actif. Les effets indésirables sont une inflammation locale parfois importante, survenant dès la 2e semaine de traitement, qui témoigne du mécanisme d’action du médicament. Les arrêts pour intolérance importante sont rares : 2,4 % des patients en moyenne. Le schéma thérapeutique optimal est celui retenu dans l’AMM : 3 applications par semaine le soir au coucher pendant un temps moyen de 8 h (le plus souvent, lundi, mercredi, vendredi) pendant 16 semaines au maximum. Il n’y a pas d’avantage en termes d’efficacité à appliquer plus fréquemment le traitement. Une analyse Medline n’a montré aucun autre essai significatif pour l’imiquimod dans les condylomes en dehors d’un seul essai comparatif à large effectif, mais dont les résultats publiés sont pour le moment très partiels. Cet essai a comparé la cryothérapie suivie ou non d’un traitement par imiquimod 5 % crème 3 fois/semaine pendant 12 semaines. Il a inclu 129 patients. Le taux de récurrence, analysé en intention de traiter, était de 12 % dans le groupe imiquimod et 23 % dans le groupe véhicule. Aucune statistique n’est vraiment disponible actuellement et l’absence de comparaison avec un traitement par imiquimod simple ne permet pas de savoir si la destruction préalable des lésions par une cryothérapie est utile ou non. Aucune statistique ne permet de savoir si la destruction préalable des lésions par cryothérapie avant traitement par imiquod est utile ou non.     Figure 3. Condylomes en nappe péri-anaux : guérison après 16 semaines de imiquimod crème 3 fois/j.   Figure 4. Condylomes acuminés du sillon balano-préputial : premier épisode. Guérison après 2 séances de destruction par azote liquide.       Figure 5. Condylomes péri-anaux et vulvaires sur peau noire.   Traitements appliqués sur le patient par le praticien  Cryothérapie La cryothérapie n’a pas été évaluée dans un essai randomisé versus placebo de bonne qualité. Quelques études ont comparé la cryothérapie avec d’autres traitements, ce qui permet de se faire indirectement une idée de son efficacité. Le taux de disparition complète est compris entre 27 % et 88 % et semble meilleur que celui obtenu avec la podophylline. Les comparaisons de la cryothérapie avec l’électrocoagulation-curetage montrent des résultats conflictuels selon les études, d’ailleurs toutes de mauvaise qualité. Le taux de récurrence après guérison complète a été très peu abordé. Il serait de 21 % dans la seule étude qui en parle. Les inconvénients majeurs de la cryothérapie sont : les douleurs volontiers modérées ressenties par le patient pendant l’application et dans les 10 à 15 min qui suivent ; la nécessité de visites multiples chez le praticien (en moyenne 3 sessions) ; l’existence d’effets secondaires (douleurs, érythème, irritations, œdème local, formation de bulles, ulcérations). Les avantages principaux sont que cette technique est simple, en fait relativement peu coûteuse, facile à mettre en œuvre, avec un risque cicatriciel très faible, et qu’elle peut être utilisée chez la femme enceinte.  Excision chirurgicale Le taux de disparition complète après excision chirurgicale est  seulement de 35 % à 72 %. Des quelques études comparatives disponibles, là encore toujours versus traitement alternatif, on peut retenir : – une efficacité qui semble identique à celle de la destruction par laser CO2 mais supérieure à celle obtenue par la résine de podophylline ; – le taux de récurrence après traitement est de 19 à 29 % sans vraie différence pour ce critère entre l’exérèse chirurgicale ou la destruction par laser CO2 (essai limité aux patients porteurs de condylomes réfractaires) ; – les principaux avantages sont : le patient n’a plus de lésion après une seule visite chez le praticien ; cette procédure semble moins douloureuse et entraîne une cicatrisation plus satisfaisante qu’avec la plupart des autres techniques physiques ablatives. Elle est, en revanche, difficile à réaliser lorsque les lésions sont très nombreuses.  Laser CO2 La destruction par laser CO2 semble avantageuse pour les lésions très larges, en chou-fleur. Des essais qui ont comparé le traitement par laser CO2 à d’autres modalités thérapeutiques, on peut retenir : – une efficacité comprise entre 23 et 52 % après 3 à 18 mois d’observation pour le laser CO2 ; – des taux de disparition et de récurrence similaires pour le laser CO2, l’électrocoagulation-curetage ou l’excision chirurgicale traditionnelle dans des essais comparatifs qui étudiaient des condylomes génitaux réfractaires ; – le taux de récurrence dans les essais randomisés contrôlés semble généralement supérieur pour la destruction par laser CO2,, compris entre 60 et 77 %. Un essai prospectif observationnel de 60 femmes atteintes de condylomes anogénitaux a, a contrario, montré un taux de récurrence de 0 % à 6 mois, de 12,5 % à 12 mois, mais malheureusement il n’y avait pas de groupe contrôle ; – les effets secondaires sont ceux de la brûlure locale induite par destruction par le CO2 et ses éventuelles difficultés de cicatrisation et de surinfection ; – les inconvénients de la technique sont la nécessité d’avoir un équipement spécialisé onéreux, d’être réalisée par des praticiens entraînés, les coûts et la nécessité d’utiliser des évacuateurs de fumée et des masques chirurgicaux (risque de vaporisation de l’HPV), le recours à une anesthésie locale, voire générale. Traitement des condylomes anogénitaux chez les patients VIH+ Le traitement des condylomes anogénitaux chez les patients VIH+ a longtemps été considéré comme totalement inefficace. Il s’agit pourtant d’une situation pathologique où les condylomes génitaux sont très fréquents et volontiers étendus. Les récurrences après traitements physiques (laser CO2, cryothérapie, exérèse chirurgicale) étaient quasi obligatoires jusqu’à l’arrivée des traitements antirétroviraux efficaces. L’imiquimod topique a été considéré comme inefficace dans un premier essai randomisé de très bonne qualité publié. En effet, le taux de disparition complète chez des malades, par ailleurs peu ou pas traités contre l’infection VIH, était de 11 % versus 6 % dans le groupe excipient(3). L’irruption des traitements antirétroviraux actifs (highly active antiretroviral treatment [HAART]), qui permettent en quelques mois d’obtenir une restauration immune au moins partielle, a transformé l’évolution de l’infection HPV sur ce terrain et la réponse aux traitements. L’étude multicentrique (malheureusement non-comparative) de Cusini et coll.(4) avait inclus des patients VIH+ de 18 à 70 ans, des deux sexes, sous traitement de type HAART efficace (CD4+ médiane [min-max] : 327.106/l [246-564]), porteurs de condylomes anogénitaux externes  de surface allant de 30 à 200 mm2. Les critères de non-inclusion principaux étaient les cotraitements par immunomodulateur, antiviraux non-VIH systémiques (sauf antiherpétiques oraux), traitements cytotoxiques ou autres traitements locaux au niveau des condylomes, la présence de dysplasies et/ou de condylomes internes. L’imiquimod crème 5 % a été appliquée 3 fois/semaine, jusqu’à disparition ou 16 semaines maximum (1 à 2 sachets par application) par une population de 75 patients. Une population contrôle, de 50 patients VIH–, porteuse de condylomes externes de mêmes caractéristiques et traités de la même façon est également présentée. Un suivi 12 semaines après disparition complète des lésions est assuré. Le taux de disparition complète était de 31 %, versus 62 % chez les patients VIH–. Le taux de récidives à 12 semaines était de 17 % chez les patients VIH+ et de 6 % chez les patients VIH–. Une étude française, également non-contrôlée, non encore publiée, ayant inclus une cinquantaine de patients (Condimiq) dont les critères d’inclusion étaient très proches a montré des chiffres très voisins, tandis qu’une diminution de la charge virale HPV était également démontrée dans les lésions traitées. Ces deux études, certes non- contrôlées, mais rigoureuses et bien conduites, montrent que l’imiquimod topique a une efficacité chez les patients VIH+ traités par HAART : elle reste inférieure à celle observée chez les patients VIH–. Ce résultat est cohérent avec le mécanisme d’action de l’imiquimod.      Points forts    - Le traitement des condylomes a été transformé par l’arrivée de l’imiquimod topique.  - Ce traitement a été très bien étudié. - Il semble entraîner un taux de disparition complète des lésions, voisin de ceux observés avec d’autres traitements.  - Avantage majeur : il diminue la probabilité de récidive au décours du traitement, événement très fréquent avec les traitements plus anciens.  - Il semble efficace chez les patients immunocompétents et chez les patients VIH+ à la condition que ceux-ci soient sous traitement antirétroviral efficace instauré depuis au moins 6 mois.  - La podophylotoxine solution est un traitement un peu plus ancien moins cher, plus court, probablement irritant moins longtemps que l’imiquimod crème. Il peut encore rendre des services. - Des études randomisées de bonne qualité devraient mieux étudier les traitements physiques.