Efficacité de la combinaison rélatlimab et nivolumab versus nivolumab seul dans le mélanome avancé

Lymphocyte-activation gene 3 LAG-3 est comme PD-1 un inhibiteur de surface qui est up-régulé dans de nombreux cancers, spécialement le mélanome. Il entraîne une inhibition des fonctions effectrices des lymphocytes T jouant un rôle d’inhibition de la réponse lymphocytaire antitumorale. Le rélatlimab est un anticorps monoclonal humain IgG4 dirigé contre LAG-3 permettant de restaurer la réponse lymphocytaire T. Des études de phase 1-2 ont montré des résultats encourageants de l’association des inhibiteurs de LAG-3 en association avec les anti-PD1. Dans cette étude parue dans le NEJM, les résultats de l’essai RELATIVITY-047 sont rapportés. Il s’agit d’un essai de phase 2-3 contrôlé randomisé évaluant l’efficacité de l’association rélatlimab + nivolumab versus nivolumab seul. Les patients éligibles avaient un âge > 12 ans et un mélanome avancé défini comme un stade III ou IV non opérable et ayant une expression de LAG-3 et PD-L1 dans le tissu tumoral. Les mélanomes uvéaux et la présence de métastases cérébrales ou leptoméningées non traitées étaient des critères d’exclusion. Les patients pouvaient avoir reçu une thérapie ciblée ou une autre immunothérapie, si celle-ci avait eu lieu 6 mois avant la randomisation. Les patients étaient randomisés 1:1 pour recevoir 160 mg de rélatlimab et 480 mg de nivolumab versus 480 mg de nivolumab toutes les 4 semaines. Les patients ont été stratifiés sur les niveaux d’expression de LAG-3 et de PD-L1, le statut BRAF, le stade métastatique M0 vs M1 avec ou sans élévation des LDH. Le critère de jugement principal était la survie sans progression définie par les critères RECIST. Les critères de jugements secondaires incluaient la survie globale et le taux de réponse. Au total, 714 patients ont été randomisés : 355 dans le groupe nivolumab + rélatlimab ; 359 dans le groupe nivolumab seul. L’âge médian était de 63 ans environ avec 60 % d’hommes. Près de 9 % des patients avaient reçu un traitement antérieur. Environ 10 % des malades étaient M0 avec une surreprésentation dans le groupe nivolumab + rélatlimab 9,9 % versus 6,4 %. Au total, la durée médiane sans progression était de 10,1 mois (IC 95 % 6,4-15,7) dans le groupe rélatlimab + nivolumab contre 4,6 mois (IC 95 % 3,4-5,6) dans le groupe nivolumab seul HR 0,75 (IC 95 % 0,62-0,92 ; p = 0,006) montrant la supériorité de l’association. À 12 mois, la survie sans progression était de 47,7 % (IC 95 % 41,8-53,2) dans le groupe association versus 36 % (30,5 41,6) pour le nivolumab seul. Dans les deux groupes de traitement, la survie était supérieure quand l’expression de LAG-3 dans le tissu tumoral était > 1 %. Dans ce sous-groupe, la survie était supérieure pour l’association rélatlimab + nivolumab. Une expression de PD-L1 > 1 % était également associée à une meilleure survie. Dans ce sous-groupe, la survie n’était pas différente entre les 2 groupes de traitements. Il n’y avait pas de différence en fonction du statut BRAF. Concernant la tolérance, la prévalence d’effet indésirable grade 3-4 était supérieure pour l’association rélatlimab + nivolumab avec 18,9 % versus 9,7 % dans le groupe nivolumab seul, de même que les arrêts de traitements 8,5 % contre 3,1 %. Au total, les résultats de cet essai confirment que les associations d’immunothérapie et ici anti-PD-1 + anti-LAG-3 sont supérieures aux monothérapies en termes de survie sans progression. Bien qu’il soit difficile de faire une comparaison directe, les résultats semblent globalement similaires à l’association anti-PD-1 + anti-CTLA4. Le profil de tolérance montre davantage d’effets indésirables sévères et d’arrêts de traitement en lien avec ces effets indésirables. La place de cette association dans l’arsenal thérapeutique sera à confronter aux autres associations d’immunothérapie, aux thérapies ciblées et aux résultats intéressants des bio-marqueurs présentés (expression LAG-3, PD-L1...).