Efficacité du litifilimab, un Ac monoclonal anti-BDCA2 dans le lupus cutané, résultat d’un essai de phase II

Le lupus érythémateux cutané (CLE) est une maladie auto-immune chronique de la peau, qui peut être une maladie isolée ou associée à un lupus systémique. Le CLE est classiquement divisé en plusieurs sous-types (aigu, subaigu, chronique), en particulier le lupus discoïde qui représente environ 80 % des atteintes cutanées de lupus. Le CLE est une maladie responsable de cicatrices affichantes ou d’alopécies cicatricielles parfois définitives qui ont un retentissement majeur sur la qualité de vie et s’associent à des symptômes anxiodépressifs et à une fatigue importante. Le traitement repose initialement sur les antipaludéens de synthèse, en particulier l’hydroxychloroquine et la chloroquine qui ont l’AMM en France, et des topiques, en particulier les dermocorticoïdes et le tacrolimus topique. En cas d’échec, les traitements de seconde ligne incluent la corticothérapie générale souvent peu efficace, le méthotrexate, les rétinoïdes et la thalidomide qui dispose en France d’une autorisation temporaire d’utilisation depuis 2015. Il n’existe pas de biothérapie ayant l’AMM dans le CLE. L’amélioration de la compréhension de la physiopathologie du CLE a montré un rôle important des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) qui infiltrent les lésions cutanées et produisent localement de l’interféron alpha et d’autres cytokines pro-inflammatoires ainsi que des chimiokines permettant le recrutement des lymphocytes T cytotoxiques qui induisent l’apoptose des kératinocytes. Les pDC expriment spécifiquement à leur surface le récepteur blood dendritic cell antigen 2 (BDCA2). Dans une étude de phase I, une perfusion de 20 mg/kg de litifilimab, un Ac monoclonal anti-BDCA2 chez 8 patients SLE avec une atteinte cutanée active avaient montré une diminution de la signature interféron dans le sang et de la réponse interféron dans la peau mesurée par l’expression de la protéine Mx1. Une amélioration de l’atteinte cutanée était observée chez la plupart des patients. Dans cette étude de phase II, les patients inclus avaient un CLE prouvé histologiquement de sous-type discoïde ou subaigu ; un score d’activité Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index–Activity scale (CLASI-A) ≥ 8 (score allant de 0 à 70) et un échec d’au moins les antipaludéens de synthèse ou un traitement topique. Une corticothérapie générale < 15 mg/j ou un traitement immunosuppresseur stable par méthotrexate, azathioprine ou mycophenolate mofetil était autorisé. Les patients étaient randomisés 1 : 1 : 1 : 1 pour recevoir du litifilimab 50 mg, 150, 450 mg par voie sous-cutanée ou un placebo aux semaines 0, 2, 4, 8, 12. Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence d’un lupus discoïde et du CLASI-A ≥ 10 vs < 10. Le critère de jugement principal était la variation du score CLASI-A entre les différentes doses de litifilimab et le placebo à la semaine 16. Les critères de jugements secondaires incluaient en particulier le CLASI-A 50 (amélioration de 50 % par rapport à baseline) et la tolérance. Au total, parmi les 300 patients screenés, 132 ont été inclus, 26 dans le groupe 50 mg, 25 dans le groupe 150 mg, 48 dans le groupe 450 mg et 33 dans le groupe placebo. L’âge moyen était globalement de 43 ans dans chaque groupe avec entre 75 % et 90 % de femme dans les groupes. Il s’agissait de CLE discoïde entre 68 et 73 % des groupes et de CLE subaigu entre 31 et 44 % (possibilité d’association). Entre 42 et 48 % des patients avaient un lupus systémique modéré associé. Concernant les traitements, entre 69 et 86 % prenaient un antipaludéen de synthèse, 38 à 68 % une corticothérapie générale et environ 10 % un trai- tement immunosuppresseur. À baseline, le score CLASI-A variait de 15,2 à 18,4. Concernant le critère de jugement principal, à S16, il existait une amélioration de 14,5 % ± 6,4 dans le groupe placebo. Par rapport au groupe placebo, il existait une amélioration de -24,3 % (-43,7 à -4,9) dans le groupe 50 mg de litifilimab, -33,4 (-52,7 à -14,1) dans le groupe 150 mg et -28 (-44,6 à -11,4) dans le groupe 450 mg. À la semaine 12, le score CLASI-50 était atteint chez 38 % du groupe 50 mg, 44 % du groupe 150 mg et 38 % du groupe 450 mg contre 12 % dans le groupe placebo avec une différence significative. En revanche, il n’y avait pas de différence significative pour le CLASI-50 à la semaine 16. Concernant les données de tolérance, la survenue d’un effet indésirable survenait chez 72 % des patients traités par litifilimab et 67 % du groupe placebo. Les effets indésirables les plus souvent observés sous traitement étaient des infections ORL, des réactions au point d’injections et un prurit. Trois cas d’hypersensibilité ont été rapportés sous traitement sans précision. Une méningite herpétique a été observée dans le groupe 50 mg. Au total, les données de cet essai de phase II sont prometteuses ; l’essai de phase III débutera prochainement et pourrait conduire à une première biothérapie ayant l’AMM spécifiquement dans le CLE.