Quoi de neuf en thérapeutique dermatologique ?

Les anti-JAK, molécules inhibitrices de l’enzyme Janus kinase localisée au niveau intracellulaire, régulent le système inflammatoire en perturbant la voie de signalisation JAK-STAT et génèrent une baisse de la production de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFalpha et une régulation de la réaction immunitaire innée et adaptative. Elles marquent une avancée décisive dans la prise en charge des pathologies inflammatoires et sont donc testées dans de très nombreuses maladies dermatologiques, dermatite atopique, psoriasis mais aussi pelade, vitiligo, hidradénite suppurée. Comme l’ont été et le sont encore les biothérapies   DERMATITE ATOPIQUE Les traitements systémiques : biothérapie ou inhibiteur de JAK ? La dermatite atopique (DA) se caractérise par des anomalies de la barrière cutanée, une augmentation de la colonisation par Staphylococcus aureus et de la réponse Th2 aux stades initiaux de la maladie avec production de cytokines comme l’IL4, l’IL5, l’IL13 et l’IL22 utilisant pour la majorité d’entre elles la voie JAK/STAT pour la transduction intracellulaire et leur signalisation intracellulaire. Après les immunosuppresseurs classiques (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine) puis les biothérapies (anti-IL4 et IL13 avec tralokinumab, dupilumab), l’arsenal thérapeutique s’est enrichi des inhibiteurs de JAK (upadacitinib, baricitinib, abrocitinib). « Actuellement, il n’est pas possible de parler de supériorité des anti-JAK sur les biothérapies ou inversement », souligne le Pr Olivier Dereure. Des essais comparatifs abrocitinib versus dupilumab le confirment. Anti-JAK et biothérapies sont en effet complémentaires, soit en permettant de traiter des patients en échec de l’une ou l’autre classe, soit en les associant pour optimiser l’efficacité. Le tralokinumab, anticorps monoclonal anti-IL13, a désormais l’AMM en France dans la DA modérée à sévère après échec ou contre-indication à la ciclosporine, avec une dose initiale de 600 mg (4 injections de 150 mg) suivie de 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée. D’autres anti-IL13 sont en développement, le brikizumab a un taux de conjonctivite un peu inférieur au dupilumab. Les anti-JAK ont une demi-vie courte et sont donc plus maniables en cas d’effets secondaires. La réponse clinique semble stable à moyen terme dans la DA traitée par upadacitinib, avec un effet dose modéré, sans nouvel effet secondaire à déplorer dans un essai récent.   Les traitements topiques Environ 4 % de la population adulte et 10 % de celle des enfants est concernée par la DA. Les traitements topiques sont la base du traitement des poussées, avec les dermocorticoïdes et les inhibiteurs de la calcineurine, mais de nouveaux traitements symptomatiques topiques apparaissent prometteurs : une crème à 1 % de l’agoniste des récepteurs des hydrocarbures aryliques (AhR), le tapinarof, a été approuvée par la FDA pour le traitement des adultes. Le difamilast, inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type IV, apparaît également efficace et bien toléré, chez l’enfant et chez l’adulte, à raison de 2 applications par jour 3 fois par semaine pendant 12 semaines ; la persistance d’efficacité sur le long terme doit néanmoins être démontrée et comparée à celle d’autres topiques. De nombreux anti-JAK topiques ont aussi fait l’objet d’essais thérapeutiques : l’efficacité d’un anti-pan JAK topique, le delgocitinib, sous forme de crème, dans l’eczéma chronique des mains, à raison de 2 applications par jour pendant 16 semaines, avec une tolérance satisfaisante, paraît se prolonger dans le temps, jusqu’à 52 semaines. Un autre anti-JAK, le ruxolitinib, inhibiteur sélectif de JAK1/JAK2 en topique, permet aussi de réduire le prurit et d’améliorer la qualité de vie grâce à 2 applications par jour pendant 8 semaines.   PSORIASIS De nouvelles études Le tapinarof topique semble là aussi intéressant sur les zones « bastions » avec une rémanence de 130 jours après l’arrêt du traitement et une bonne tolérance. S’agissant des traitements systémiques, l’aprémilast ou les biothérapies (anti-TNF [adalimumab, certolizumab, étanercept, infliximab] ou inhibiteurs des interleukines [brodalumab, guselkumab, ixékizumab, sécukinumab, tildrakizumab, ustékinumab]) sont actuellement recommandés en cas de contre-indication, inefficacité ou intolérance des traitements conventionnels, mais de nouvelles molécules font leur apparition. Le deucravacitinib inhibe sélectivement les voies de signalisation de l’IL23, IL12 et des IFN de type I et semble supérieur à l’aprémilast (inhibiteur de la phosphodiestérase 4) lui-même supérieur au placebo en systémique. Un essai avec un autre inhibiteur des phosphodiestérases 4, le roflumilast, qui serait 90 fois plus puissant que l’apremilast, efficace en topique dans un essai en 2020, est actuellement étudié par voie systémique.   Psoriasis pustuleux généralisé L’IL36 a un rôle majeur dans le psoriasis pustuleux généralisé ; la mutation du gène codant pour l’IL36RN correspondant à un DITRA (Deficiency in IL36 Receptor Antagonist) empêche la régulation de l’inflammation avec emballement de la réaction du système immunitaire et augmentation des effets inflammatoires de l’IL36 à l’origine des poussées de la maladie, qui dépassent largement le cadre de la peau (possibilité de poussées fébriles avec atteinte hépato-biliaire et/ou respiratoire). D’où l’intérêt de l’utilisation d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’IL36 : compte tenu de son efficacité chez des patients atteints de PPG avec une injection unique, le spésolimab a récemment obtenu une AMM aux États-Unis.