Efficacité d’un antagoniste oral du récepteur à l’IL-23 dans le psoriasis - Résultats d’un essai de phase 2

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique multi-systémique qui affecte principalement la peau et les articulations et constitue également un facteur de risque de maladie cardiovasculaire. On sait maintenant que l’interleukine-23 joue un rôle fondamental dans l’activation des lymphocytes T dans cette pathologie. Plusieurs agents biologiques qui ont l’AMM dans le psoriasis inhibent l’interleukine-23. Une des limitations des biothérapies par Ac monoclonaux est le fait qu’ils nécessitent une administration intraveineuse ou sous-cutanée. Certaines études montrent que beaucoup de patients préfèrent les traitements par voie orale aux injections, en particulier les enfants et les patients ayant une peur des aiguilles. Au cours des 10 dernières années, deux thérapies orales, l’aprémilast (un inhibiteur de la phosphodiestérase 4) et le deucravacitinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase 2) ont obtenu l’AMM pour le traitement du psoriasis. Cependant, l’aprémilast a une efficacité modeste par rapport aux bio-médicaments injectables, et les données sur la sécurité à long terme des inhibiteurs de la tyrosine kinase 2 sont limitées. JNJ-77242113 est un peptide antagoniste oral du récepteur de l’interleukine-23 qui bloque sélectivement et puissamment la signalisation proximale de l’interleukine-23 et la production de cytokines en aval telles que l’interleukine-17. Dans cette étude, sont rapportés les résultats de l’étude FRONTIER 1 chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Il s’agissait d’un essai de phase 2, incluant des patients avec un psoriasis évoluant depuis plus de 6 mois, avec un score IGA (investigator global assessment) ≥ 3, un score de l’Index de surface et de sévérité du psoriasis (PASI) ≥12 et une surface corporelle atteinte ≥10 % et donc candidat à un traitement systémique ou une photothérapie. Les patients étaient randomisés avec un ratio de 1:1:1:1:1:1 pour recevoir l’anti-IL-23 oral (JNJ-77242113) à une dose de 25 mg une fois par jour, 25 mg deux fois par jour, 50 mg une fois par jour, 100 mg une fois par jour, ou 100 mg deux fois par jour versus un placebo pendant 16 semaines. Le critère d’évaluation principal était une réduction d’au moins 75 % du score de PASI par rapport à la valeur initiale (réponse PASI 75). Ainsi 255 patients ont été randomisés, d’âge moyen 44,3 ans, dont 69 % d’hommes majoritairement Caucasiens (75 %). Environ 40-50 % avaient eu auparavant une photothérapie ou un traitement systémique classique et 22 % une biothérapie. Le score PASI moyen au départ était de 19,1. La durée moyenne du psoriasis était de 18,2 ans. À la semaine 16, les pourcentages de patients présentant une réponse PASI 75 étaient plus élevés parmi ceux des groupes JNJ-77242113 (37 %, 51 %, 58 %, 65 % et 79 % dans les groupes à 25 mg une fois/jour, 25 mg deux fois/jour, 50 mg une fois/jour, 100 mg une fois/jour et 100 mg deux fois/jour, respectivement) que parmi ceux du groupe placebo (9 %), avec une relation significative dose-réponse (P < 0,001). Des relations similaires étaient observées pour le PASI 90 qui atteignaient 60 % dans le groupe 100 mg deux fois/jour ou pour le PASI 100 atteint chez 40 % du même groupe. Il existait également une amélioration significative de la qualité de vie. Les événements indésirables les plus courants comprenaient des infections à SARS-CoV2 (chez 12 % des patients du groupe placebo et chez 11 % de ceux des groupes de dose de JNJ77242113) et des infections virales hautes (chez 5 % et 7 %, respectivement). Les pourcentages de patients ayant eu au moins un événement indésirable étaient similaires dans le groupe de dose combinée de JNJ-77242113 (52 %) et le groupe placebo (51 %). Il n’y avait pas de preuve d’une augmentation des événements indésirables, liée à la dose dans les groupes de dose de JNJ-77242113. Au total, les antagonistes oraux de l’IL-23 semblent une alternative orale possible aux biothérapies. Bien entendu, des études contre des traitements de références sont nécessaires pour les positionner dans l’arsenal thérapeutique déjà très important du psoriasis.