Mélanome métastatique : quelles stratégies thérapeutiques en fonction du statut BRAF ?

Grâce aux immunothérapies (anti-CTLA4 et anti-PD1) et aux thérapies ciblées (inhibiteurs de BRAF et de MEK) pour les patients BRAF mutés – environ 50 % des mélanomes –, le pronostic du mélanome cutané métastatique (MM) s’est considérablement amélioré. En 5 ans, la survie à 1 an est passée de 7 mois à près de 2 ans et le taux de survie à 1 an de 30 % à près de 80 %. Les inhibiteurs de BRAF V600 en monothérapie sont efficaces, mais l’échappement est fréquent et la médiane de survie sans progression (SSP) est de 7 mois. Des combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et de MEK ont été proposées pour améliorer à la fois la tolérance cutanée et la SSP. Par rapport à la monothérapie par inhibiteur de BRAF, les bithérapies vémurafénib + cobimétinib et dabrafénib + tramétinib en première ligne ont montré un réel bénéfice clinique(1,2). En 2015, le choix thérapeutique dans le MM s’est élargi avec l’arrivée des anti-PD1 qui ont fait l’objet d’études versus un autre inhibiteur de checkpoint, l’anti-CTLA4 ipilimumab : le pembrolizumab, évalué en première et deuxième lignes chez des patients porteurs ou non d’une mutation BRAF(3), et le nivolumab, en première ligne chez des patients BRAF muté(4). Leur efficacité est supérieure à celle de l’anti-CTLA4. À noter que la survie sous inhibiteurs de la voie des MAPKinases (anti-BRAF, MEK) est plus longue qu’attendu et que les taux de réponses aux inhibiteurs de checkpoint sont plus élevés. Pour le choix du traitement du MM en cas de mutation BRAF V600, il existe en France une stratégie obligatoire, à savoir une première ligne par inhibition de la voie des MAPKinases et une deuxième ligne après échappement par inhibition de PD1. Ces stratégies dépassées par les progrès doivent être décloisonnées et affinées avec une réévaluation incluant des nouveaux critères si nécessaire. En effet, à l’heure actuelle, on ne sait pas bien évaluer la charge tumorale, ni objectiver les cinétiques évolutives avec des critères reproductibles, et on manque de biomarqueurs permettant de prédire avec fiabilité la réponse aux anti-PD1. La prise en charge des patients BRAF sauvage est plus simple que celle des patients BRAF muté, les immunothérapies représentant la seule alternative à la chimiothérapie. Dans le large champ de ces traitements, ce sont les inhibiteurs de checkpoint qui font l’actualité. Le plus ancien à avoir montré un bénéfice en termes d’amélioration de la survie, l’ipilimumab, a confirmé sa supériorité sur la chimiothérapie. Il est remboursé et, depuis novembre 2013, peut être prescrit en première ligne. Les dernières données sur cette immunothérapie font état d’une SG médiane de 11,4 mois et d’un taux de survie à 3 ans de 22 %(5) et, en traitement adjuvant pour les mélanomes de stade III après curage, d’une survie de 26 mois versus 17 mois sous placebo(6). Malgré des effets secondaires majeurs, l’ipilimumab a été approuvé par la FDA dans cette dernière indication en octobre 2015. En ce qui concerne les anti-PD1, les données sur les deux molécules disponibles sont très prometteuses, avec des résultats initiaux superposables qui se confirment. Ils entraînent un taux de réponses objectives allant de 32 % à 52 %(7-9). Sous nivolumab, moins de 5 % de cas de toxicités de grades ≥ 3 ont été observés(7,8). De même, l’analyse groupée à long terme de 655 patients de quatre cohortes a confirmé la bonne tolérance du pembrolizumab avec peu d’effets indésirables de grades ≥ 3 ainsi que le taux de réponses objectives de 33 % dont 8 % de réponses complètes(10). Une étude de phase III a aussi montré qu’il est plus efficace que l’ipilimumab(11). Les anti-PD1 sont disponibles en ATU initialement après échec de ce dernier et, depuis juin 2015, dès la première ligne de traitement chez les patients BRAF sauvage à la dose de 2 mg/kg IV toutes les 3 semaines pour le pembrolizumab (Keytruda®) et 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines pour le nivolumab (Opdivo®). La combinaison nivolumab + ipilimumab augmente le taux de réponses objectives et la SSP par rapport à l’anti-CTLA4 seul (61 % dont 22 % de réponses complètes versus 11 % et 0 avec l’ipilimimab seul), mais la toxicité est plus importante(12). La combinaison pembrolizumab + ipilimumab à faible dose est mieux tolérée(13). Ces combinaisons représentent probablement l’avenir pour le traitement du MM chez les patients BRAF sauvage. Reste à déterminer la durée optimale du traitement par les anti-PD1 et l’ordre dans lequel ils doivent être administrés par rapport à l’ipilimumab. C. F. D’après un symposium MSD modéré par F. Grange (Reims), avec la participation de N. Meyer (Toulouse) et G. Quéreux (Nantes)