Mélanome : l’essor des biomarqueurs pour l’aide à la décision

Si les outils pronostiques et prédictifs ont longtemps manqué, la recherche de biomarqueurs cliniques, sériques, génétiques ou immunologiques s’est intensifiée ces dernières années. LA PROMESSE DES TESTS D’EXPRESSION GÉNIQUE Les tests d’expression génique (TEG) pronostiques (DecisionDX, MelaGenix, SkylineDX) commer- cialisés aujourd’hui sont fondés sur le niveau d’expression de 8 à 31 gènes (celui utilisant 8 gènes étant combiné aux critères d’âge et d’épaisseur de la lésion). Ces tests peuvent être utilisés pour poursuivre deux objectifs : identifier les mélanomes cutanés les plus éligibles à la biopsie par ganglion sentinelle et évaluer les risques de récidive, de métastase ou de décès. Leur place reste néanmoins à discuter, car les études disponibles sont – dans le premier cas – peu nombreuses et difficiles à comparer et – dans le second cas – contrastées : une métaanalyse a ainsi établi l’intérêt du TEG de 31 gènes dans l’identification des mélanomes à risque métastatique indépendamment d’autres variables cliniques(1), tandis qu’une autre a conclu à une utilité plus nuancée selon le stade de la maladie(2). Les études dédiées se poursuivent donc pour optimiser leur utilisation, seule ou en association. Une étude randomisée prospective (NivoMela) est ainsi conduite et comparera la survie sans récidive à cinq ans chez des patients de stade II, pour lesquels un traitement adjuvant par nivolumab sera décidé selon le résultat du profil d’expression du TEG de 31 gènes. Ils pourraient aussi trouver leur place dans le cadre d’analyses de courbe de décision (Decision Curve Analysis) : ce type d’outil statistique compare des modèles prédictifs en prenant en compte l’ensemble des conséquences bénéfiques ou délétères qui suivent un test faussement positif ou faussement négatif. Enfin, des sets plus exhaustifs (121 gènes[3]) sont à l’étude et d’autres tests, comme l’expression des cellules T(4), pourraient y être associés afin d’optimiser leurs performances. Pour l’heure, les TEG sont réservés à des patients informés et consentants, si le résultat peut conduire à une adaptation du traitement ou de l’approche de la maladie par le patient ou par son médecin. UTILITÉ DES CELLULES MYÉLOÏDES SUPPRESSIVES En situation tumorale, l’inflammation gêne la différenciation des progéniteurs myéloïdes en macrophages, neutrophiles ou cellules dendritiques et conduit à la formation de cellules myéloïdes suppressives (MDSC ou myeloid-derived suppressor cells), un ensemble de cellules de maturation différente, parmi lesquelles des polymorphonucléaires (PMN-MDSC) et des monocytaires (M-MDSC). Ces cellules immatures ont une activité immunosuppressive plurielle, notamment via l’inhibition des lymphocytes T, par différents biais (TCR, CD8, VEGF...). Elles s’accumulent dans le sang, les organes lymphoïdes et les tumeurs au cours du développement tumoral. Dans le cas des mélanomes, ce sont les M-MDCS qui prédominent. Ces cellules pourraient constituer un facteur pronostique et prédictif intéressant : des travaux ont décrit que leur taux sanguin était corrélé au stade de la maladie. Par ailleurs, chez les sujets atteints de mélanome et traités par ipilimumab, ceux qui sont répondeurs présentent un taux stable de M-MDCS, tandis que ce dernier progresse chez les non-répondeurs. Les MDCS pourraient constituer une cible thérapeutique, mais l’approche est complexe, car leurs mécanismes d’action sont multiples. Trois classes de molécules sont actuellement développées en ce sens : la première vise à en bloquer le recrutement et la migration sur le site tumoral, la deuxième à réguler la différenciation myéloïde. Le troisième groupe cherche à inhiber les fonctions immunosuppressives des MDCS : il s’agit d’inhibiteurs des STAT3, de la PDE5, de l’HDAC1 ou de l’IDO. Actuellement, 36 essais cliniques sont conduits en oncologie avec des molécules anti-MDCS, dont six sont menées en combinaison avec un traitement d’immunothérapie. Les premières données obtenues sont encourageantes et les futures stratégies de traitement associeront sans doute les deux options : anti-MDCS et immunothérapie (vaccination, inhibiteurs du checkpoint immunitaire, thérapie cellulaire par transfert adoptif de lymphocytes T). INTÉRÊT DE LA PROTÉINE PD-L1 L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales représente un biomarqueur d’intérêt puisqu’elle est impliquée dans l’inhibition de la fonction cytotoxique des lymphocytes T. Plus elle est élevée, plus la réponse est favorable. Cependant, son utilisation en tant que marqueur prédictif de réponse est délicate pour plusieurs raisons : la première est que l’anticorps « compagnon » utilisé pour son marquage immunohistochimique est différent selon les laboratoires, ce qui complique aussi les comparaisons inter-tests. La seconde est que la valeur pronostique du seuil d’expression du PD-L1 par les cellules tumorales peut différer selon les études. Ainsi, dans le mélanome avancé, un seuil d’expression fixé à 5 % des cellules tumorales permet de discriminer les patients pouvant bénéficier du nivolumab tandis qu’un seuil à 1 % permet d’identifier ceux pouvant bénéficier de l’association nivolumab-ipilimumab(5). Des analyses menées dans le cadre du registre prospectif ADOREG (à paraître) montrent que la quantification par l’évaluateur et/ou par analyse digitale du niveau d’expression de PD-L1 avant traitement ont une sensibilité différente dans la prédiction du risque de survie sans progression sous anti- PD-1 seul ou associé à un anti- CTLA-4. Enfin, le niveau d’ex- pression du PD-L1 dans le mélanome semble aussi associé à l’efficacité d’un traitement adjuvant par nivolumab ou par ipilimunab(6).