Un anti-PD1 remboursé dans les stades avancés de carcinome épidermoïde cutané… il était temps !

Dr Sylvie Le Gac, Dermatologie pratique : Quelle est l’épidémiologie du carcinome épidermoïde cutané ? > Dr Émilie Gérard, service de dermatologie, hôpital Saint-André (Bordeaux), investigatrice principale de l’étude TOSCA : Le carcinome épidermoïde cutané fait partie des cancers cutanés les plus fréquents. C’est le deuxième cancer cutané en fréquence après le carcinome basocellulaire. Son incidence tend à augmenter en raison du vieillissement de la population et de l’exposition aux UV. Les dernières données françaises épidémiologiques des carcinomes épidermoïdes sont anciennes et remontent à 2009 ; l’incidence en France est de 30 pour 100 000 pour la population générale. Ce cancer cutané se traite extrêmement bien dans 95 % des cas. Le traitement de référence est la chirurgie avec une évolution favorable le plus souvent, c’est-à-dire sans récidive et avec une excellente survie chez les patients. Dans 5 % des cas, le carcinome épidermoïde cutané évolue vers des formes localement avancées et/ou métastatiques. Cette évolution est directement liée à des facteurs de mauvais pronostic très particuliers appartenant à la tumeur-taille > 2 cm et à des facteurs histologiques comme un niveau d’invasion de plus de 6 mm, la présence d’engainement périnerveux mais également une atteinte osseuse ou musculaire, un niveau élevé d’indifférenciation des cellules tumorales, la présence d’une immunodépression, de récidive. Cet ensemble de critères définit les carcinomes épidermoïdes de mauvais pronostic liés à une mortalité de 1 %.   Quelle est la prise en charge de ces patients présentant des CEC de mauvais pronostic ? >  Avant l’arrivée des antiPD1, les carcinomes épidermoïdes cutanés localement avancés et/ou métastatiques étaient pris en charge à l’instar des carcinomes épidermoïdes tête et cou ORL. On utilisait la chimiothérapie à base ou pas de sels de platine, associée ou non aux anti-EGFR, sans avoir l’AMM pour les formes cutanées. On s’appuyait sur des essais de petite taille, rétrospectifs, non randomisés. L’efficacité était limitée puisque les médianes de survie globale variaient dans les études de 5 à 17 mois, et les médianes de survie sans progression de 4 à 9 mois maximum. Nous étions sur des impasses thérapeutiques pour ces patients jusqu’au développement des anti-PD1.   L’évaluation de l’immunothérapie dans cette situation clinique n’a pas été un long fleuve tranquille. Pouvez-vous nous expliquer pourquoi ? >  L’anti-PD1, le cemiplimab, a connu son développement à la suite de l’étude de phase 2, l’étude 1540, non comparative, avec l’inclusion de 193 patients, composée de deux cohortes de cancers épidermoïdes métastatiques, une cohorte de cancers épidermoïdes localement avancés. Un taux d’efficacité remarquable a pu être observé dans les 3 cohortes avec des survies sans progression de 22 mois pour les patients métastatiques et des taux de réponse d’environ 47 %, soit quasiment un patient sur deux qui répond avec des durées de réponse extrêmement longues et des médianes pouvant atteindre 41 mois. Ces données extrêmement efficaces ont été confirmées en France par des études de vraie vie qui retrouvaient les mêmes taux d’efficacité, avec des taux de réponse de 50 % et une amélioration de la survie sans progression. C’est dans ce cadre-là que le cemiplimab a obtenu l’AMM aux États-Unis en 2018, en Europe en 2019, puis le dossier a été déposé à la Commission de transparence en France pour obtenir le remboursement. En raison du fait que cet essai était non comparatif, à faible niveau de preuve, un SMR V a été attribué ne permettant pas le remboursement.   Le cemiplimab a bénéficié d’une réévaluation par comparaison indirecte pour la révision de son SMR permettant son remboursement via la liste en sus, c’est bien cela ? >  Il n’était pas possible de réaliser une étude comparative prospective après les résultats obtenus dans l’essai 1540, cela n’aurait pas été éthique. L’idée était de réaliser un essai rétrospectif qui se rapprochait le plus possible d’un essai randomisé avec un bras comparateur qui était la chimiothérapie associée ou non à un anti-EGFR. En France, le cemiplimab a bénéficié d’une ATU de cohorte. Dans cette ATU, le cemiplimab était indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes non éligibles à un essai clinique, considérés en impasse thérapeutique, atteints d’un carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique, non éligibles à la chirurgie et à la radiothérapie, ayant un score ECOG de 0 ou 1, à partir de la deuxième ligne de traitement, ou inéligibles aux sels de platine (conformément au Protocole d’utilisation temporaire [PUT]). Les données ont concerné la période d’avril à octobre 2019. L’étude multicentrique TOSCA a utilisé les données de l’ATU de cohorte. Ces données ont été comparées à une cohorte historique de 2013 jusqu’à 2018 de 28 centres, avec des patients traités essentiellement par chimiothérapie associée ou pas à un anti-EGFR. La grande force de TOSCA repose sur sa méthodologie statistique robuste dont l’objectif était de limiter au maximum les biais potentiels d’une étude rétrospective comparative avec cohorte historique. La cohorte Trial-like correspond à la cohorte la plus proche possible d’une étude randomisée. On a appliqué ensuite des scores de propension. Ce sont des scores qui attribuent des systèmes de points aux patients pour rendre les deux groupes les plus comparables possible en termes de traitements antérieurs reçus et de facteurs de confusion pouvant biaiser les résultats. Plusieurs scores et plusieurs analyses de sensibilité ont été utilisés pour vérifier l’homogénéité des résultats.   Quels sont les principaux résultats ? >  L’analyse a été réalisée sur la cohorte Trial-like de 199 patients, 129 dans le bras cemiplimab et 70 dans le bras chimiothérapie de la cohorte historique. Les patients étaient des hommes d’environ 81 ans avec un cancer épidermoïde cutanée tête et cou principalement; les patients du groupe cemiplimab étaient davantage prétraités, même après l’application des scores de propension. L’objectif principal était ambitieux visant à montrer une différence significative en termes de survie globale; ce qui a été démontré avec une survie globale plus longue dans le bras cemiplimab (HR : 0,57) avec une médiane de 21 mois versus près de 10 mois dans le bras chimiothérapie (cohorte historique). Ce bénéfice a également été retrouvé concernant la survie sans progression de façon statistiquement significative dans le bras cemiplimab avec une médiane de 14 mois versus 5 mois dans la cohorte historique (HR : 0,57, p significatif). Concernant les autres critères secondaires. D’une part, la durée médiane de réponse dans le groupe cemiplimab était de 22 mois versus 5 mois dans le groupe cohorte historique, sans significative, car l’effectif du bras cohorte historique était extrêmement faible dans le suivi. D’autre part, le taux de réponse global était statistiquement significatif, plus important dans le bras cemiplimab de 57 % versus 33 % dans le bras cohorte historique. On a pu obtenir 30 % de réponse complète dans le bras cemiplimab. Ces nouvelles données ont été représentées en août 2023 à la Commission de transparence et un SMR IV a été obtenu assez rapidement. Le cemiplimab sera donc remboursé et disponible d’ici quelques semaines.   Quels étaient les effets indésirables observés ? >  Il y a eu 27 % d’effets indésirables dans le bras cemiplimab versus 33 % dans le bras « cohorte historique » ; on retrouve des effets secondaires immuno-induits classiquement décrits sous ant-PD1 sans alerte nouvelle.   Quels sont les autres axes de développement du cemiplimab ? >  Le cemiplimab est évalué dans des essais de phases 3 actuellement en cours dans le mélanome. Il est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique ayant progressé ou présentant une intolérance à un inhibiteur de la voie Hedgehog (IHH) mais n’a pas de remboursement en France. Le cemiplimab est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints d’un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) exprimant PD-L1 (dans ≥ 50 % des cellules tumorales) sans altération du gène EGFR, ALK ou ROS1, qui ont un CBNPC localement avancé et qui ne sont pas candidats à une radiochimiothérapie définitive ou un CBNPC métastatique. Le développement du cemiplimab se poursuit et va concerner des stades plus précoces ; le cemiplimab va être évalué en néoadjuvant à la chirurgie dans la prise en charge du mélanome ou du carcinome épidermoïde. Il est en développement dans les cancers ORL.   Quel est votre constat dans votre pratique clinique ? >  En pratique, ce traitement peut induire des réponses très rapides particulièrement bénéfiques chez des patients qui sont atteints de tumeurs cutanées agressives entraînant des impotences fonctionnelles parfois extrêmement importantes ; avec envahissement périorificiel, gênant les patients pour manger, des tumeurs qui saignent et qui peuvent être très affichantes. Une à deux perfusions suffisent pour induire des réponses complètes rapidement. Cette efficacité nous permet d’arrêter sereinement le traitement après 6 mois de réponse chez des patients âgés qui supportent bien le protocole thérapeutique. Grâce au travail multicentrique (28 centres) et collaboratif de l’étude TOSCA, nous avons pu obtenir une révision de l’avis de la commission de transparence, ce qui est une première sur la base de données rétrospectives. Cela va peut-être ouvrir la voie à la publication d’autres données de vie réelle d’ATU solides sur une bonne base statistique pour arriver à redresser certains SMR. On attend l’AMM européenne pour le pembrolizumab. Le nivolumab est en cours de développement dans cette indication. Carcinome épidermoïde cutané chez un sujet âge avant traitement (A) et après traitement (B).