Mélanome métastatique - 5 ans de progrès thérapeutiques

Initialement, les traitements étaient poursuivis jusqu’à la survenue d’une rechute ou d’une toxicité inacceptable. Dans un deuxième temps, le traitement a été limité à 2 ans. Aujourd’hui, il est interrompu dès l’obtention de résultats. Ces progrès spectaculaires n’en cachent pas moins des manques ; ne sont pas résolues la question des métastases cérébrales, qui étaient exclues des essais cliniques, la prise en charge des maladies rapides et agressives qui répondent beaucoup moins bien au traitement, sans compter qu’il existe des résistances primaires et secondaires. Perspectives Si le traitement est déjà jugé compliqué, l’avenir est promis à une complexité encore plus grande. La recherche progresse rapidement mais un peu « à l’aveugle », avec la multiplication des biomarqueurs (microenvironnement tumoral, charge mutationnelle, profil de mutation, génétique, microbiote, etc.) qui répond au caractère multifactoriel de la maladie. Les traitements médicaux, après avoir visé le stade métastatique, ont tendance à s’intéresser davantage aux maladies de moins en moins évoluées. L’interféron est aujourd’hui détrôné après avoir régné pendant 25 ans sur le traitement adjuvant ; plusieurs prétendants pourraient prendre sa place. Les traitements de nouvelle génération ont rendu caduque la chimiothérapie et il en sera peut-être de même de la chirurgie. Dans une perspective historique, il y a 15 ans, la découverte d’un mélanome conduisait à une exérèse systématique très large. On est passé à une exérèse large avec recherche du ganglion sentinelle suivie d’un curage à la demande, et à l’interféron en traitement adjuvant. Ensuite, sont arrivés les traitements adjuvants médicaux au stade métastatique. Aujourd’hui, une exérèse cutanée large est pratiquée, avec recherche de ganglion sentinelle ; le curage systématique n’est plus réalisé en cas de ganglion sentinelle positif, car il n’apporte aucun bénéfice. Certains essais démontrent même que les traitements médicaux adjuvants sont efficaces en cas de maladie locorégionale. L’heure du traitement adjuvant précoce, sans prélèvement du ganglion sentinelle, est proche. Le mélanome primitif pourrait un jour bénéficier d’un traitement médical seul, si bien que la chirurgie disparaîtrait. Ces perspectives sont à mettre en relation avec le coût des traitements, devenu difficilement supportable pour la collectivité. Nous sommes proches de la paralysie du système de labellisation/ remboursement des médicaments, d’où un frein à la recherche. Que faire ? Raccourcir les traitements, améliorer le ciblage des patients, changer de modèle économique, ou faire des choix sociétaux font partie des options à envisager. Nouveau concept, nouvelles cibles Entre 2011 et 2017, les progrès thérapeutiques ont été majeurs et rapides. L’immunothérapie a ouvert la voie à un nouveau concept. Alors que la chimioet la radiothérapie visaient à tuer la cellule tumorale, l’immunothérapie s’adresse au mi croenvironnement tumoral avec la découverte de la capacité du système immunitaire à contrôler, voire tuer, la cellule tumorale ; elle s’efforce de contrer l’immunotolérance induite par les cellules mélaniques tumorales. C’est le domaine des anticorps monoclonaux, de la vaccination et du transfert adoptif de lymphocytes. Durant le processus de transformation tumorale, la cellule mélanique perd l’expression des antigènes de surface et libère des facteurs immunosuppresseurs (IDO, PGE2, TGFß, IL-10, GMCSF) qui endorment le lymphocyte T actif. Elle devient capable d’attirer des cellules présentatrices d’antigènes immunosuppressives (cellules myéloïdes suppressives, cellules dendritiques plasmocytoïdes, macrophages tolérogènes, tumor-associated macrophages, carcinoma-associated fibroblasts) qui vont inhiber l’interaction entre le lymphocyte T et la cellule cancéreuse. Elle peut stimuler l’angiogenèse et sécréter ou faire sécréter par l’environnement des enzymes inhibitrices (IDO, iNOS, arginase). Elle favorise le développement de lymphocytes T régulateurs s’opposant à l’interaction entre le lymphocyte T et la cellule tumorale. Enfin, elle fait exprimer des récepteurs inhibiteurs de l’activation du lymphocyte T. 2011-2017 : la marche du progrès Ces différents mécanismes ouvrent autant de voies thérapeutiques. • Le premier mécanisme visé par l’immunothérapie est situé au niveau du ganglion lymphatique : il s’agit du récepteur CTLA-4 sur la cellule présentatrice de l’antigène. L’ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4 bloque le récepteur inhibiteur de l’activation du lymphocyte T. L’ipilimumab ayant été le 1er traitement d’immuno- oncologie, c’est celui pour lequel nous avons le plus de recul à ce jour et montrant des réponses pérennes et prolongées dans le temps. Les résultats à long terme des essais de phase 2 et 3 de l’ipilimumab montraient un taux de rémission partielle et complète de 11 % et une survie à 3 ans de 22 %, avec des effets secondaires de grade 3 et 4 modérés (J Clin Oncol 2015 ; 32 : 1 889- 94). Cette première étude a permis de démontrer l’existence d’un effet plateau de l’immunothérapie de même que des modes de réponse clinique différents, voire la possibilité de réponses retardées ou de réponse succédant à une augmentation initiale de la masse tumorale. Avec l’immunothérapie, sont apparus des effets secondaires particuliers, autoimmuns, pouvant toucher tous les organes avec une cinétique spécifique d’organe. • Le deuxième récepteur inhibiteur de l’activation du lymphocyte T, PD-1, constitue la 2e cible de l’immunothérapie, cette fois au niveau de la tumeur. La liaison de PD-L 1, ligand exprimé par la cellule mélanique tumorale, au récepteur PD-1 va « endormir » le lymphocyte T. Le nivolumab a reçu une autorisation européenne en avril 2015, suivi par le pembrolizumab en mai 2015. Les anti-PD1 sont arrivés avec des données d’efficacité encore plus importantes que l’anti-CTLA-4. Différents essais cliniques étudiant le nivolumab ou le pembroluzimab ont démontré cette amélioration de l’efficacité, et notamment la dernière actualisation des données de survie dans l’étude KEYNOTE-006, qui comparaît l’anti-PD1 pembrolizumab à l ’anti-CTLA-4, montre une médiane de survie de 22,9 mois ; la survie globale à 2 ans de 55 % avec le pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines vs 43 % avec l’ipilimumab ; les effets secondai res sont un peu moins fréquents (17 % grades 3-4 vs 20 %), principalement fatigue, prurit, diarrhée, rash, arthralgies, nausées, hypothyroïdie (Eur J Cancer 2017 ; 86 : 115- 24). Puis sont arrivées les données sur les 1res combinaisons d’immunothérapie, pour lesquelles nous avons un recul de 3 ans déjà. Le traitement combinant nivolumab + ipilimumab a été évalué dans l’essai Checkmate 067 (N Engl J Med 2015 et N Engl J Med 2017 ; 377 : 1 345- 56). Les résultats à 3 ans montrent 39 % de survie sans récidive et 58 % de survie globale avec la combinaison (vs 44 % sous nivolumab seul et 19 % sous ipilimumab seul). La médiane de survie n’est pas encore atteinte pour l’association, alors qu’elle est de 37,6 mois pour le nivolumab et 19,9 mois pour l’ipilimumab. On a cependant 60 % d’effets secondaires avec l’association vs 21 % avec le nivolumab et 28 % avec l’ipilimumab mais, dans la très grande majorité, ils sont résolus en 3-4 semaines. À noter que 67 % des patients ayant arrêté le traitement pour effets secondaires sont vivants à 1 an. Une nouvelle ère se dessine avec les premiers résultats de l’immunothérapie en traitement adjuvant sont tout aussi encourageants. L’ipilimumab a été évalué dans les mélanomes stade 3 avec un suivi de 5,3 ans : 40 % de patients sans rechute vs 30,3 % ; survie globale à 5 ans 65,4 % vs 54,4 % (N Engl J Med 2016 ; 375 : 1 845-55). Il y a, certes, des effets secondaires qu’il faut savoir gérer. Comparativement à l’ipilimumab, en traitement adjuvant, le nivolumab est encore supérieur sur l’objectif principal, la survie sans rechute, 65 % vs 53 % à 18 mois, et ce avec moins d’effets indésirables grade 3 ou 4 (14,4 % vs 45,9 %) ; les résultats en survie globale sont attendus (N Engl J Med 2017 ; 377 : 1 824-35). Immunothérapie : un pari sur la durée de la réponse dans le temps L’un des enjeux du futur sera d’identifier les répondeurs à l’immunothérapie, ce qui est difficile. On peut chercher à les identifier en explorant le microenvironnement tumoral, ou la charge mutationnelle et l’expression de néoantigènes, ou le microbiote intestinal. Un autre enjeu consiste à identifier les bonnes combinaisons : molécules activatrices du lymphocyte T ou inhibitrices ; ainsi, de nouveaux protocoles en associations commencent à apparaître. D’après un symposium Bristol Myers Squibb avec la participation de J.-J. Grob, B. Dreno, J. Delyon et C. Dutriaux