Immuno-oncologie dans le mélanome métastatique

En 5 ans, il y a eu des progrès considérables dans le traitement du mélanome métastatique. Avant 2010, les traitements, limités à des chimiothérapies, étaient inefficaces. La survie médiane ne dépassait pas les 8 mois. L’arrivée de nouvelles molécules a changé la donne. Tout d’abord, les thérapies ciblées, inhibiteurs de kinases MEK et BRAF, en monothérapie puis en association. Sont également apparues les immunothérapies, avec le développement d’anticorps inhibiteurs de CTLA4 (ipilimumab), puis de PD-1 (pembrolizumab et nivolumab). La survie globale médiane a alors atteint 2 ans et plus. Les combinaisons d’immunothérapie dont la combinaison ipilimumab + nivolumab sont encore venues optimiser les résultats. En fait, il existe plusieurs types de mélanomes métastatiques, au pronostic très variable, conditionné essentiellement par le taux de lactase désydrogénase (LDH). Le taux de survie varie ainsi selon les profils. Avec moins de trois sites métastatiques et un taux de LDH à un niveau normal, la survie à 3 ans est de 70 %. Avec un LDH 2 fois supérieur à la normale, la survie à 3 ans chute à 7 %. L’immunothérapie en traitement adjuvant et en cas de métastases cérébrales L’immunothérapie montre de très bons résultats en termes de survie sans progression, après résection chirurgicale, en thérapie adjuvante, chez des patients ayant un mélanome métastatique. Le traitement adjuvant par nivolumab est supérieur à celui par ipilimumab pour les patients ayant subi la résection d’un mélanome de stade III ou IV et présentant un risque de récidive élevé, selon l’analyse intermédiaire à de l’étude CheckMate 238 présentée à l’ASCO : avec le nivolumab, la survie sans progression est augmentée de 35 % par rapport à l’ipilimumab. De même, avec les thérapies ciblées, après un suivi médian de 2,8 ans, la combinaison dabrafenib plus trametinib a significativement réduit de 53 % le risque de récidives et de décès des patients avec un mélanome opéré, ayant la mutation BRAF V600 et à haut risque de récidive (étude COMBI-AD). L’association dabrafenib + trametinib a également été évaluée chez des patients présentant des métastases cérébrales. Les premiers résultats montrent une réponse intracérébrale encourageante, avec un taux de réponses intracrâniennes de 75 à 88 % et un taux de survie sans progression à 6 mois de 46 %. En ce qui concerne l’immunothérapie, l’étude ABC, phase II ouverte, a montré la supériorité de la combinaison ipilimumab + nivolumab versus nivolumab seul sur la réponse intracrânienne (50 % dont 15 % de réponse complète vs 24 %) et sur le taux de survie sans progression à 6 mois (62 % vs 53 %). Dans l’étude CheckMate 204, testant l’association ipilimumab + nivolumab en première ligne, les taux de réponse et de survie à 6 mois étaient globalement concordants avec ceux de l’étude ABC. Pembrolizumab : une efficacité à long terme même après l'arrêt du traitement Le pembrolizumab (Keytruda®) a montré un bénéfice à long terme chez les patients ayant un mélanome métastatique. De plus, les premières analyses de suivi à long terme des études KEYNOTE-001 et KEYNOTE- 006 présentées à l’ASCO, ont démontré un faible risque de rechute dans les mois suivant l’arrêt du traitement par pembrolizumab, après réponse objective ou stabilisation de la maladie. Ainsi, dans l’étude KEYNOTE-001, parmi les 67 patients (11 % des 655 patients inclus) qui ont eu une réponse complète et qui ont arrêté le pembrolizumab au Immuno-oncologie dans le mélanome métastatique. L’avènement des nouveaux traitements du mélanome métastatique, immunothérapie et thérapies ciblées, permet aujourd’hui d’améliorer la survie des patients dont certains présentent des réponses complètes. bout de 13 mois en moyenne, 91 % étaient toujours en réponse complète au moment de l’observation (suivi moyen de 43 mois). Le taux de réponses complètes était fonction de la taille de la tumeur allant de 37,6 % pour des petites tumeurs (1-4,9 cm) à 4,7 % pour de larges tumeurs. Dans l’étude KEYNOTE-006, le pembrolizumab était administré jusqu’à progression ou toxicité limitante pendant 2 ans maximum. Un focus était réalisé sur les patients ayant complété 2 ans de traitement pour décrire leur devenir après son interruption. Avec un recul médian de près de 3 ans (33 mois), la moitié des patients traités par le pembrolizumab étaient encore en vie contre 39 % sous ipilimumab. Sur les 556 patients inclus dans les bras pembrolizumab, 104 (19 %) ont complété le traitement, dont 24 (23 %) en réponse complète, 68 (65 %) en réponse partielle et 12 (12 %) avec une stabilisation de la maladie, après un suivi médian de 9,7 mois. Les réponses étaient maintenues pour 23 patients en réponse complète, 64 en réponse partielle et 10 patients ayant une maladie stabilisée. Les médicaments anti-PD1, dont fait partie le pembrolizumab, sont aujourd’hui l’un des piliers majeurs de l’immunothérapie dans le mélanome métastatique. D’après les communications de N. Meyer (Toulouse), P. Saiag (Boulogne-Billancourt) et C. Robert (Villejuif) lors d’un symposium organisé par le laboratoire MSD