Calciphylaxie cutanée

La calciphylaxie, également nommée artériolopathie calcifiante et urémique (calcific uraemic arteriolopathy) dans la littérature, est une microangiopathie thrombosante cutanée, responsable de nécroses cutanées. Elle a été décrite initialement par Hans Selye chez l’animal, où sous l’action combinée d’un « agent sensibilisant » (insuffisance rénale, ingestion de vitamine D, de sels de calcium, de sels de phosphore, ou de parathormone bovine) et d’un « facteur précipitant » (absorption de sels métalliques, glucocorticoïdes ou traumatismes physiques), des dépôts tissulaires de calcium sont observés. Les premiers cas cliniques chez l’homme ont été publiés dans les années 1960. Depuis cette époque, de nombreuses incertitudes persistent, notamment quant à la physiopathologie, les facteurs de risque de cette affection ; les études contrôlées concernant le traitement sont inexistantes. Les études collectives et les registres, de plus en plus nombreux, ont permis cependant un progrès dans la compréhension et la prise en charge de cette maladie, encore létale dans un nombre significatif de cas(1). Incidence, prévalence, physiopathologie Une étude américaine de grande envergure a évalué l’incidence de la calciphylaxie à 3,49 par 1 000 années/patient chez les sujets en insuffisance rénale terminale ou en hémodialyse(2). Mille trente cas ont été notés sur 5 ans à partir d’une cohorte de plus de 250 000 sujets hémodialysés. Dans le registre allemand de calciphylaxie, l’incidence annuelle était de 0,04 % parmi les dialysés(3) avec une incertitude quant au caractère exhaustif des déclarations. Au Japon, la prévalence est plus basse de 3/10 000 hémodyalisés par an(4). Si l’insuffisance rénale terminale est un facteur de risque évident, le rôle respectif des différentes modalités de sa prise en charge (hémodialyse, dialyse péritonéale ou greffe) reste incertain. La calciphylaxie peut être également observée chez des sujets à fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale moins sévère (filtration glomérulaire > 60 ml/min) représentant 10 % des sujets du registre allemand de la calciphylaxie et 20 % de la série de 101 cas de la Mayo Clinic(3,5). Elle a été décrite à tout âge avec un âge moyen entre 50 et 60 ans. En dehors de l’insuffisance rénale, de nombreux autres facteurs de risque ont été soulignés(1) ; leur indépendance est sujette à caution. Il s’agit du sexe féminin, de l’ethnie caucasienne, d’un diabète, d’une obésité, de la présence d’une maladie auto-immune, des anomalies prothrombotiques, d’une maladie hépatique, d’une hypoalbuminémie, d’une augmentation des taux sériques d’aluminium, d’une hypercalcémie, d’une hyperphosphatémie, d’une hyperparathyroïdie, d’une maladie osseuse adynamique, d’une concentration en calcium élevée dans le bain de dialysat, d’un traitement par antivitamine K, d’une malabsorption, d’une supplémentation en vitamine D ou en fer, d’un traitement par corticoïdes, des injections sous-cutanées, d’un traitement par le tériparatide, proche de la parathormone, pour une ostéoporose, de la présence d’une maladie prothrombosante telle que le POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein IGM, Skin changes). La majorité de ces associations ont été avancées sur des registres et des études de séries limitées, ne se recoupant pas systématiquement. La physiopathologie de la calciphylaxie reste encore obscure. Les calcifications de la microcir culation artériolaire cutanée avec thromboses sont à l’origine des manifestations cliniques. Elles sont considérées comme un phénomène dynamique, à médiation cellulaire, proche de l’ostéogenèse. Leur déclenchement pourrait impliquer la protéine BMP-2 (bone morphogenic protein 2) qui appartient à la superfamille des TGFβ (transforming growth factor β). La BMP-2 agit en se fixant sur un récepteur spécifique. Sa fonction est inhibée par la protéine matricielle Gla. L’activation de la protéine Gla est vitamino-K dépendante et inhibée par les antivitamine K, facteurs de risque indépendants de calciphylaxie. Si la fonction de la BMP-2 n’est plus inhibée par la protéine Gla active, cela conduit, par une cascade de signalisation intracellulaire, à une expression augmentée d’un facteur de transcription de l’ostéogenèse Runx2. Runx2 contrôle l’expression de protéines matricielles impliquées dans l’ostéogenèse comme l’ostéopontine ou le collagène I. Une étude a démontré une augmentation de l’expression de BMP-2, de Runx2 et de la Gla protéine inactivée, ainsi que des remaniements matriciels importants avec des dépôts d’hydroxyapatite (complexes phosphocalciques) et une surexpression de l’ostéopontine, de la sclérotine, de la fibronectine, de la laminine et du collagène I dans les tissus atteints(6).  Un état d’hypercoagulabilité pourrait être un des facteurs déclenchants, fréquemment (60 %) mis en évidence dans la série de la Mayo Clinique(7). L’étiologie de cet état d’hypercoagulabilité n’est probablement pas univoque, incluant notamment la présence d’anticorps antiphopholipides, des déficits en protéine C, protéine S, antithrombine, ou d’une dysfonction endothéliale médiée par l’inflammation(7). Une amélioration des lésions cutanées a d’ailleurs été contemporaine dans certaines observations avec les traitements par héparine de bas poids moléculaire, apixaban ou administration d’activateur tissulaire du plasminogène(8) . Aspects cliniques La calciphylaxie est caractérisée par la survenue de plaques cutanées infiltrées, indurées, inflammatoires (figure 1) puis violacées et livédoïdes, aboutissant à des ulcérations creusantes et nécrotiques, entourées d’un livedo purpurique (figure 2). La nécrose se fait de proche en proche et en profondeur, s’étendant en suivant les zones livédoïdes avec des aspects cliniques parfois évocateurs d’angiodermite nécrotique (figure 3). La profondeur de la nécrose peut être variable, du derme superficiel jusqu’à la totalité de l’hypoderme, réalisant un tableau d’hypodermite nécrosante ; la douleur est constante. Les lésions apparaissent et peuvent s’ulcérer et se multiplier en quelques jours à plusieurs semaines. Certains auteurs distinguent : des formes distales survenant sur les avant-bras et les jambes, probablement moins sévères sur le plan pronostique (figure 3) ; des formes à prédominance proximale, dans les zones adipeuses du tronc, des cuisses et des flancs, de pronostic plus sévère en raison de l’extension en profondeur de la nécrose (figure 2). Les lésions sont le plus souvent multiples et bilatérales. Diagnostic différentiel Ulcère artériel C’est le diagnostic différentiel le plus important pour les formes siégeant sur les membres inférieurs (figure 4). Le bilan artériel par mesure de la pression d’orteil et réalisation d’un echo Doppler artériel (ou angio-IRM) doit rechercher une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, accessible à un geste de revascularisation. Il faut cependant distinguer la calciphylaxie, ou artériolopathie calcifiante, de l’artériopathie de Mönckeberg, qui peut être occlusive ou non, et qui est une médiacalcose des troncs artériels visibles sur les radiographies simples et quasi constante chez les patients dialysés. La mesure de l’index de pression du gros orteil (IPGO), fraction de la valeur absolue de la pression du gros orteil sur la pression humérale, a une sensibilité située entre 90 et 100 % pour dépister l’artériopathie. Le seuil habituellement utilisé est celui de 0,7. L’IPGO a une sensibilité beaucoup plus grande que l’index des pressions systoliques distales pour dépister l’artériopathie, en particulier dans les populations à risque de médiacalcose tels que les insuffisants rénaux. Angiodermite nécrotique L’angiodermite nécrotique prédomine chez les femmes de plus de 50 ans (60 %), hypertendues (90 %) avec un diabète de type 2 dans 40 % des cas. Contrairement à la calciphylaxie, l’ulcère est superficiel, sans hypodermite, précédé de plaques noires entourées de trainées violaçées, localisées sur la face antérolatérale de jambe (figure 5). La douleur est intense, insomniante, non soulagée par le repos ou l’élévation du membre. Le pronostic est favorable. Le diagnostic d’angiodermite nécrotique est essentiellement clinique. Les greffes de peau précoces ont un effet antalgique et diminuent l’évolutivité caractérisée par le halo violacé extensif. Si la biopsie cutanée était pratiquée, elle montrerait une artériosclérose hypertensive avec épaississement de l’intima, prolifération fibroblastique. Chez un patient dialysé hypertendu, l’histologie associe des lésions d’artériosclérose du derme et des calcifications. Nécroses aux AVK Des ulcères de jambe nécrotiques, suspendus, induits par des AVK, ont été récemment décrits. Ils se différencient des classiques nécroses aux AVK survenant entre les 3e et 10e jours suivant l’introduction du médicament sans couverture héparinique, liées à un déficit en protéine C ou S. La physiopathologie est pour l’instant inconnue. Ces ulcères surviennent essentiellement chez des patients avec un terrain vasculaire (diabète, hypertension artérielle), atteignant uniquement les jambes, contrairement aux classiques nécroses sous AVK. Le délai entre l’introduction des AVK et l’apparition des ulcères est variable de 6 jours à 3 mois. Il s’agit d’ulcères suspendus, plus ou moins profonds pouvant ressembler à des pyoderma gangrenosum, guérissant dans tous les cas après remplacement de l’antivitamine K par une autre classe d’anticoagulant. L’histologie cutanée met en évidence une inflammation non spécifique, parfois une vasculite leucocytoclasique ou des thromboses(9). Vasculite nécrosante Le diagnostic est éliminé sur le terrain, l’histologie (réalisée en bordure de l’ulcération ou sur une lésion purpurique récente), sur la biologie et l’évolution. Certaines formes de calciphylaxie débutante, avec plaques de nécrose et livedo périphérique, peuvent évoquer une periartérite noueuse cutanée. Stratégie diagnostique Le diagnostic est réalisé par l’association de signes cliniques caractéristiques, l’élimination des diagnostics différentiels et l’histologie. Histologie cutanée La biopsie cutanée doit être profonde, faite au bistouri, emportant l’hypoderme. L’histologie montre des calcifications vasculaires des vaisseaux dermiques profonds ou hypodermiques touchant aussi bien les petits vaisseaux que la média des artérioles de moyen cali bre (figure 6). Des images de thrombose sont observées avec une fréquence variable selon les séries(10,11). Des calcifications extravasculaires sont fréquentes(10). En comparaison avec des biopsies provenant de malades hémodyalisés sans calciphylaxie(10), la présence de calcifications mesurant moins de 500 mm dans les vaisseaux hypodermiques ou le tissu interstitiel est en faveur de la calciphylaxie avec une bonne sensibilité (86 %) et spécificité (87 %). Une hyperplasie vasculaire dermique secondaire à l’hypoxie serait fréquente(11). Les dépôts calciques des insuffisants rénaux sans calciphylaxie sont de plus grande taille, plus diffuses dans le derme ou l’hypoderme apparaissant pétrifié(10). Les malades avec calciphylaxie sans insuffisance rénale ont une histologie comparable aux hémodialysés(11). Explorations biologiques Les explorations du métabolisme phosphocalcique avec le dosage de la calcémie corrigée, de la phosphorémie, de la PTH sont indispensables, ainsi que la recherche d’une insuffisance rénale si celle-ci n’est pas connue. La recherche de facteurs prothrombotiques est également réalisée(essentiellement dosages des protéines C et S, recherche d’anticorps antiphospholides, anticardiolipine, anti-β2 glycoprotéine 1, d’un anticoagulant circulant, cryoglobulinémie, cryofibrinogène) à la fois pour rechercher des facteurs susceptibles d’aggraver ou de déclencher les nécroses mais également pour le diagnostic différentiel. Enfin, la recherche de facteurs associés et le bilan du terrain comprendront un bilan nutritionnel, des tests hépatiques et un bilan lipidique. La recherche d’anticorps antinucléaires et d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles peut être réalisée pour le diagnostic différentiel selon l’examen clinique. Imagerie Un écho-Doppler artériel des membres inférieurs est systématique dans le cas d’une calciphylaxie siégeant sur les jambes, ainsi qu’une exploration hémodynamique par mesure des pressions d’orteil en cas d’AOMI associée. Les radiographies standards des tissus mous affectés retrouvent, outre des calcifications vasculaires habituellement présentes chez les patients dialysés, des calcifications en réseau ou en maille, associées fortement à une calciphylaxie (odd ratio : 9,4), avec une spécificité proche de 90 % dans une étude cas témoin radiologique(12). Les techniques plus fines d’imagerie permettent de détecter des calcifications vasculaires des vaisseaux de 0,1 à 0,2 mm de diamètre(13). Pronostic et traitement Le pronostic est sombre, avec une mortalité à 1 an d’environ 50 %, principalement liée à des complications septiques. Le pronostic serait meilleur en cas de détersion chirurgicale et de parathyroïdectomie subtotale, pratiquée uniquement en présence d’une hyperparathyroïdie(1,5). Le traitement de la calciphylaxie est multidisciplinaire, reposant sur les séries de la littérature. Aucun médicament n’a d’AMM pour cette pathologie et aucune étude prospective thérapeutique n’est actuellement disponible étant donné le faible nombre de malades et leur hétérogénéité. La prise en charge thérapeutique implique fortement l’équipe néphrologique en cas de dialyse, et associe plusieurs stratégies thérapeutiques, utilisées simultanément. Correction des facteurs de risque associés ou aggravants La correction des anomalies du métabolisme phosphocalcique est importante : limitation des apports calciques, notamment dans les bains de dialyse (≤ 1,25 mmol/l) ; limitation des apports en vitamine D active ; intensification du rythme des dialyses et/ou de leur durée pour diminuer la phosphatémie (5 à 7 dialyses/sem), maintenir l’hémodynamique la plus stable possible. Le but est d’obtenir une calcémie < 9,6 mg/l et une phosphorémie < 4,6 mg/dl. Les AVK seront arrêtés et contre-indiqués. Les héparines de bas poids moléculaire peuvent être associées à des calcinoses localisées ou déclencher de nouvelles lésions de calciphylaxie. L’intérêt des activateurs tissulaires du plasminogène a été souligné avec un risque notable de saignements impliquant une surveillance étroite en hospitalisation d’où leur progressif abandon dans cette indication. Plus récemment, les nouveaux anticoagulants ont été prescrits par l’équipe de la Mayo Clinique à 16 patients (apixaban 2,5 mg, 2 fois par jour : 11 cas ; dabigatran et rivaroxaban uniquement chez des malades avec un débit de filtration glomérulaire > 30 ml/min) avec une relative bonne tolérance et une amélioration des lésions(8). Traitement local des nécroses Détersion chirurgicale, ou mécanique et autolytique (pansements sous MEOPA), selon l’extension et la profondeur de la nécrose. La détersion chirurgicale pourrait permettre d’améliorer la survie, probablement en diminuant le risque de complications septiques par surinfection des zones nécrotiques. Oxygène hyperbare proposé par certaines équipes, notamment dans les formes distales, à raison de 5 séances par semaine pendant 4 à 8 semaines. Lutte contre l’infection par une antibiothérapie à large spectre, des pansements occlusifs, des greffes cutanées (figure 7). Traitements spécifiques Thiosulfate de sodium (TSS) Le TSS est un chélateur des ions calciques (formation de thiosulfate de calcium, éliminé par voie rénale ou par la dialyse), qui, par le biais de sa grande solubilité, agirait en dissociant les sels de calcium tissulaires et vasculaires. Il a également un pouvoir antioxydant en agissant sur les radicaux oxygénés (eau oxygénée et ion superoxyde) et une action vasodilatatrice locale par interaction avec la synthèse endothéliale de monoxyde d’azote (NO). Il est administré essentiellement par voie intraveineuse, en fin de dialyse, à la dose de 5 à 25 g, 3 fois par semaine, jusqu’à 2 mois après la cicatrisation des lésions. Ses effets secondaires sont essentiellement des maux de tête, des nausées et une surcharge en sodium. Il peut induire une acidose métabolique corrigée par l’administration de bicarbonate de sodium et une hypocalcémie symptomatique. Son efficacité est rapportée chez les patients dialysés mais également dans des cas de calciphylaxie non urémique, sur la douleur et sur la cicatrisation des lésions dans un délai de quelques jours à quelques semaines. Dans l’étude rétrospective des 358 cas de la littérature, une efficacité du TSS était constatée dans 70 % des cas avec une diminution de la mortalité à 38 %(14). Il est cependant impossible de savoir si la baisse de mortalité était uniquement attribuable au TSS en raison de la multitude des traitements associés avec probablement une amélioration des techniques de dialyse. La voie intrapéritonéale n’est pas recommandée en raison de l’induction dans 3 cas sur 6 d’une péritonite chimique. Parathyroïdectomie ou cinacalcet (Mimpara®) Ces traitements sont actuellement réservés aux malades présentant une hyperparathyroïdie avérée. La parathyroïdectomie est à discuter en cas d’hyperparathyroïdie secondaire, non contrôlable par les traitements médicaux usuels. Le traitement médical de l’hyperparathyroïdie secondaire par l’administration orale de cinacalcet est une alternative à la chirurgie, et devrait être essayée en 1re intention, avant une éventuelle parathyroïdectomie pour certains auteurs. Leur efficacité respective sur la calciphylaxie est cependant difficile à évaluer. L’amélioration de survie après parathyroïdectomie était significative dans l’étude de la Mayo Clinique(5).