Perspectives thérapeutiques de la dermatite atopique

Le traitement de la dermatite atopique (DA) repose actuellement sur les topiques (dermocorticoïdes, tacrolimus, émollients), la photothérapie, la ciclosporine (éventuellement d’autres immunosuppresseurs hors AMM : surtout le méthotrexate) et le dupilumab. La crénothérapie est aussi utilisée. Une prise en charge plus holistique est souvent utile, avec différentes formes de psychothérapie, mais surtout l’éducation thérapeutique. Grâce à la recherche physio-pathologique des décennies précédentes, la DA connaît sa révolution thérapeutique. Quinze ans après les premières biothérapies du psoriasis, le dupilumab a révolutionné la prise en charge de la DA. La re cherche thérapeutique est très active et les perspectives thérapeutiques sont nombreu ses. Elles concernent des traitements systémiques (tableau 1), mais aussi topiques (tableau 2). Traitements systémiques  Anti-IL4/13 Le dupilumab est le premier anticorps monoclonal (AcM) commercialisé dans le traitement de la DA. Il inhibe à la fois la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13. D’autres AcM devraient cibler l’IL-13. Dans une étude en double insu contre placebo sur 204 adultes atteints de DA modérée à sévère, le tralokinumab permettait une amélioration significative des scores cliniques et son profil d’effets indésirables était comparable au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents dans les 2 groupes étaient une nasopharyngite (17 %), une infection des voies respiratoires supérieures (9 %) et des céphalées (6 %). Le lebrikizumab a été étudié dans une étude de même type, mais chez des adultes qui appliquaient des dermocorticoïdes deux fois par jour. À la 12e semaine, un plus grand nombre de patients du groupe lébrikizumab avait atteint l’EASI-50 que le placebo, avec des effets indésirables similaires chez les patients dans les deux groupes. Anti-IL31 Le némolizumab cible l’IL-31. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines, le némolizumab avait considérablement amélioré le prurit. Au total, 216 patients adultes atteints de DA modérée à sévère avaient reçu du némolizumab ou un placebo toutes les 4 semaines. À la 12e semaine, le score de prurit était réduit de 43 à 63 % sous némolizumab et 20 % dans le groupe placebo. Le score EASI était amélioré jusqu’à 40 % (27 % dans le groupe placebo). Dans le cadre d’une prolongation à 52 semaines de l’étude, le prurit était réduit jusqu’à 90 % et les scores EASI, jusqu’à 80 %. Peu d’effets secondaires ont été reportés hormis quelques cas d’oedème périphérique. Les effets du némolizumab sur le prurit sont spectaculaires, mais l’effet sur les lésions ellesmêmes l’est un peu moins. Anti-IL-22 Le fézakinumab avait une efficacité non significative dans un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo dans les DA modérées à sévères. Malgré ces résultats quelque peu décevants, les sous-analyses révélaient une réponse significative au fézakinumab par rapport au placebo chez les patients atteints de DA sévère. À suivre… Anti-TSLP Le tézépélumab est un AcM ciblant la thymic stromal lymphopoietin (TSLP), cytokine-clé de la DA produite par les kératinocytes. Le tézépélumab a été étudié dans un essai randomisé, en double aveugle, contre placebo avec application de dermocorticoïde dans les 2 groupes. Bien que non statistiquement significative, des améliorations sur les scores EASI et de prurit étaient retrouvées par rapport au groupe placebo à la 12e semaine, avec un plus grand nombre de réponses à la 16e semaine. À suivre, mais voie un peu décevante pour l’instant. Voies JAK/STAT Les inhibiteurs de l’axe de signalisation JAK/STAT sont classés comme des petites molécules bloquant les cibles intracellulaires. Plusieurs composés ciblant TYK2, JAK1, JAK2 et JAK3 sont à l’étude pour le traitement oral de la DA modérée à sévère. Le baricitinib inhibe à la fois JAK1 et JAK2. Les premiers patients traités par le baricitinib présentaient une réduction significative de l’EASI comparativement au groupe placebo. Le baricitinib améliorait également le prurit et la perte de sommeil. Les effets indésirables apparus au cours du traitement étaient principalement des infections, des maux de tête et une augmentation de la créatinine phosphokinase. Le tofacitinib inhibe JAK1 et JAK3. Par voie orale, il a plutôt été testé dans d’autres maladies, mais des cas d’efficacité dans la DA ont été rapportés. L’upadacitinib ciblant spécifiquement JAK1. L’upadacitinib a une action très significative par rapport au placebo, avec une bonne tolérance. L’abrocitinib cible également JAK1. Les résultats sont aussi prometteurs, avec une réduction de 82 % du score EASI (35 % dans le groupe placebo). Anti-phosphodiestérase-4 (anti-PDE4) La phosphdiestérase-4 (PDE4) est une enzyme impliquée dans la régulation des cytokines proinflammatoires par dégradation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L’inhibition de la PDE4 entraîne une augmentation de l’AMPc intracellulaire qui entraîne une diminution des taux de cytokines pro-inflammatoires. L’aprémilast est un inhibiteur oral de la PDE4 utilisé pour le psoriasis et le rhumatisme psoriasique. Les résultats dans la DA sont décevants. Antagonistes de la substance P Plusieurs neuropeptides inflammatoires sont impliqués dans la pathophysiologie du prurit de la DA. Parmi eux, la substance P et son récepteur principal, le NK1 (récepteur des neurokinines 1), sont particulièrement importants. Le serlopitant n’avait pas montré d’amélioration dans le prurit de la DA. Le tradipitant pourrait permettre des résultats plus significatifs. Agonistes des récepteurs kappa des opioïdes Les opioïdes kappa sont des inhibiteurs du prurit. L’asimadoline est en cours d’évaluation et d’autres devraient suivre. Antihistaminiques Les antihistaminiques actuels n’ont pas d’intérêt dans la DA. Mais les anti-H4 pourraient être intéressants. L’adriforant a permis une réduction du score EASI par rapport au placebo à la semaine 8, mais sans réduction significative du prurit. Traitements topiques  Anti-phosphodiestérase-4 (anti-PDE4) Le crisaborole à 2 % n’est pas disponible en France, mais l’est dans des pays comme les États-Unis pour le traitement des patients âgés de 2 ans et plus atteints de DA légère à modérée. Le crisaborole a montré une efficacité statistiquement significative avec 52 % et 48 % des patients obtenant des scores IGSA 0 ou 1. Le crisaborole 2 % améliorait également d’autres symptômes de la DA, y compris le prurit. Les effets indésirables liés au traitement étaient peu fréquents et de gravité légère à modérée. Voies JAK/STAT Dans un essai clinique de 4 se - maines évaluant le tofacitinib par voie topique se révélait significativement plus efficace que le placebo, en particulier sur le prurit. Le delgocitinib, antagonisant les 4 JAK, a considérablement et rapidement amélioré les signes et symptômes cliniques chez les enfants et les adultes avec un profil d’innocuité favorable. Le ruxolitinib inclus à 1,5 % dans une crème semble avoir des résultats prometteurs. Anti-aryl-hydrocarbon-receptor (AhR) Le récepteur d’aryl-hydrocarbone (AhR) peut se lier à de nombreux xénobiotiques et activer le système immunitaire. Le tapinarof, dans une crème à 1 %, permettait une amélioration de 75 % ou plus du score EASI chez plus de 50 % des patients traités une fois par jour. Conclusion En pratique, on retiendra que les perspectives thérapeutiques sont nombreuses pour traiter les formes modérées à sévères de DA. Les voies systémiques seront privilégiées, mais quelques topiques sont également en cours essais et seront aussi commercialisés en France si le prix est raisonnable.