Grossesse et psoriasis

La grossesse comporte des spécificités métaboliques qui modifient le devenir du médicament et impactent sur les résultats du traitement. L’imprégnation estrogénique tout au long de la grossesse induit des voies enzymatiques hépatiques qui vont elles-mêmes modifier le métabolisme des médicaments et réduire la concentration plasmatique des principes actifs, d’où un risque de diminution de l’efficacité qui peut survenir très tôt, dès la fin du 1er trimestre. Il faudra donc augmenter les traitements chez la femme enceinte. QUELS SONT LES RISQUES À CRAINDRE ? Le placenta n’est pas une « barrière » mais plutôt une « passoire » qui laisse passer tous les médicaments, hormis les molécules de poids moléculaire très élevé. Ce passage concerne en particulier les biothérapies. Quant au nouveau-né qui a reçu un traitement qui ne lui est pas destiné a priori, ses fonctions d’épuration sont immatures, y compris s’il s’agit d’une grossesse monofoetale à terme. Il mettra beaucoup plus longtemps pour éliminer les molécules, ce dont il faut tenir compte dans le cadre de sa surveillance. Le risque malformatif, redouté par les parents et les soignants, concerne les deux premiers mois de grossesse, période au-delà de laquelle l’organogenèse est terminée. Passés ces deux premiers mois et jusqu’à la fin de la grossesse, un effet fœtotoxique irréversible est possible, avec les AINS ou certains antihypertenseurs par exemple. Dans la grande majorité des cas, les effets fœtotoxiques sont réversibles. Les effets pharmacologiques vont s’exercer de la même façon chez le fœtus ou le nouveau-né que chez la mère, et disparaitront après élimination des molécules. Enfin, si l’on se réfère au cas de la dépakine, il ne suffit pas d’évaluer l’aspect morphologique des enfants pour conclure à l’absence d’effet d’une molécule. Quand une patiente sous traitement découvre une grossesse, il faut lui rappeler que le risque malformatif dans l’espèce humaine est de 2 %. Les substances connues les plus dangereuses pour l’espèce humaine, thalidomide et isotrétinoïne, comportent un risque de 20 à 30 % ; le risque malformatif n’atteint jamais 100 %, même sous isotrétinoïne. Une autre notion importante à rappeler est celle du bénéfice maternel, qui souvent passe au deuxième plan derrière le risque fœtal. Or, la perte de chance maternelle peut avoir des effets délétères pour la mère et pour l’enfant. Par conséquent, le fait qu’un médicament puisse être dangereux en cours de grossesse ne signifie pas qu’il ne pourra jamais être administré. À ce titre, il faut rappeler que l’AMM n’a pas de caractère médico-légal, pas plus que les travaux d’auteurs ou de sociétés savantes. ANTI-TNF, DES MOLÉCULES IgG-LIKE Les anti-TNF ont un passage transplacentaire très important par un transport actif, à l’instar des immunoglobulines natives. Les anti-TNF se comportent comme des molécules IgG-like. Les effets indésirables rapportés sont d’ordre infectieux ; sur le plan des tests précliniques, aucun effet spécifique n’a été signalé.   Le passage transplacentaire des IgG natives est très modéré voire absent avant la 17e SA et commence à s’installer au-delà ; grâce à un transport actif vers la 30e SA, les concentrations plasmatiques chez le fœtus vont dépasser celles de la mère jusqu’à x 1,4 – x 1,6 à la naissance. Pour l’infliximab ou l’adalimumab, la concentration fœtale à la naissance est bien supérieure à celle de la mère. • Le nombre élevé de cas rapportés de grossesses sous traitement anti-TNF exclut un doublement du risque malformatif comparativement au taux de base. Par conséquent, il serait possible de prescrire ces deux anti-TNF chez la femme enceinte en début de grossesse compte tenu des données disponibles. Il en est de même pour l’étanercept hormis le fait que le passage placentaire est beaucoup plus réduit, ce qui est intéressant pour le fœtus ; le passage placentaire du certolizumab est encore plus faible. On peut donc retenir que les antiTNF n’ont pas d’effet malformatif spécifique comparativement aux taux observés dans la population générale. Le risque de prématurité lié au traitement a été écarté, et serait davantage consécutif à la sévérité de la pathologie. • Le risque d’infection chez les enfants issus de mères ayant reçu le traitement a été particulièrement étudié dans le cadre des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Il n’y a pas davantage d’infections en post-natal chez les enfants nés de femmes souffrant de MICI (plusieurs milliers de femmes ont été suivies ainsi que leurs enfants exposés in utero). La réponse vaccinale des enfants exposés in utero a également été étudiée ; on considère à ce jour que la réponse vaccinale aux vaccins tués ou inactivés n’est pas modifiée. Certains auteurs proposent de revenir à une vaccination renforcée (3 injections au lieu de 2 selon le nouveau protocole vaccinal) mais la question n’est pas tranchée. A contrario, après vaccination par un virus vivant, le risque d’infection ne peut être écarté tant que les taux circulants d’anti-TNF sont à des niveaux thérapeutiques (3 µg/ml dosés au cordon ou en post-natal) ; cela concerne en pratique la vaccination par le BCG. • Chez une femme ayant un désir de grossesse, il faut réévaluer le bien-fondé du traitement pour décider de sa poursuite ou son arrêt. Si une grossesse survient sous anti-TNF, il ne devrait pas y avoir d’inquiétude majeure ni de justification à interrompre la grossesse. Les besoins de la patiente sont à évaluer : s’il est nécessaire de maintenir un anti-TNF, la discussion sera focalisée sur la réponse thérapeutique et le passage placentaire de l’anti-TNF choisi ; certains anti-TNF ont un passage placentaire réduit, ce qui permet d’épargner le fœtus. On surveillera de toutes façons la survenue d’infections chez ces femmes, d’autant plus que certaines comme la listériose n’occasionnent pas de fièvre. La dernière injection d’anti-TNF doit être déterminée en fonction de la demi-vie d’élimination de la molécule, en rappelant qu’il faut 5 demi-vies pour éliminer un produit du compartiment plasmatique. Tous les anti-TNF n’ont pas la même demi-vie, d’où la nécessité d’adapter en fonction de chaque produit. Pour ceux dont la demi-vie est la plus longue, adalimumab et infliximab, il est proposé de faire la dernière injection au début du 3e trimestre pour éviter le risque d’infection en post-natal chez l’enfant, en particulier après vaccination par un vaccin vivant. Tous les enfants peuvent être vaccinés après la naissance par des vaccins tués ou inactivés si nécessaire mais, pour les vaccins vivants, il faut attendre l’élimination des anti-TNF, qui est fonction de leur demi-vie en tenant compte de la date de la dernière injection chez la mère. AUTRES BIOTHÉRAPIES L’ustekinumab, qui possède une structure proche de celle d’une IgG1, obéit à la même loi concernant le passage placentaire, si bien que l’enfant à la naissance a des concentrations d’ustekinumab deux fois plus élevées que celles de sa mère. Aucun effet tératogène n’a été démontré chez le singe. Des données similaires concernent le sékinumab. Concernant l’ixékinumab, nous disposons de peu de données, dont une absence d’effet tératogène chez le singe. Le brodalumab répond aux mêmes critères, avec des demi-vies d’élimination encore plus courtes. Quant au danger potentiel d’un traitement par ce type de biothérapie administré chez le père, si un homme conçoit sous traitement il n’y a aucune raison de suspecter une mutation induite dans le spermatozoïde fécondant, donc aucune crainte de transmission d’une anomalie de l’ADN. Cette notion est valable pour tous les -mab, anti-TNF ou anti-interleukines. Au total les biothérapies sont utilisables dans le cadre de la grossesse si le bénéfice est attendu. Elles nécessitent une surveillance infectieuse pendant la grossesse et une parfaite coordination entre tous les intervenants médecins, pour une prise en charge adaptée, notamment de l’enfant en post-natal concernant les vaccinations en post-natal. AUTRES TRAITEMENTS • L’aprémilast possède une biodisponibilité orale, ce qui sousentend que le produit passe dans le lait maternel. Aucun signal de risque n’a été décelé dans les essais précliniques chez l’animal. Il n’existe, en revanche, aucune donnée dans le cadre de la grossesse. • Concernant le méthotrexate, il importe de rappeler le délai à respecter pour cette substance mutagène dont la demi-vie d’élimination est très courte, d’environ 3 à 4 heures. Le produit s’accumule dans des complexes polyglutamates au sein des globules rouges, si bien que l’on peut le retrouver assez longtemps à ce niveau. Cela explique qu’il ait été préconisé d’étendre le délai de précaution à plusieurs mois (3 à 5 mois). Toutefois, le produit est éliminé en majorité du compartiment plasmatique en 24 heures et la quantité relarguée après la mort des globules rouges est indosable. Les précautions diffèrent chez l’homme et chez la femme. Un homme peut concevoir sous traitement mutagène ; pour reconstituer son stock de spermatozoïdes sans risque de mutagenèse, il faut 3 mois, soit la durée d’un cycle de spermatogenèse. On conseillera donc à un homme de respecter un délai de 3 mois après l’arrêt du traitement mutagène avant de concevoir, pour éviter tout risque. Chez la femme, une mutation ne pourra être provoquée qu’au moment de l’ovulation, donc quelques heures avant la fécondation ; il sera donc conseillé à la femme de suivre une contraception sous traitement par le méthotrexate, qui sera maintenue jusqu’à la fin du cycle en cours, puis d’arrêter le méthotrexate. Elle peut ensuite concevoir sans risque.