Kératose actinique : actualités thérapeutiques

En 2017, Thomas Dirschka a proposé un algorithme pour déterminer la stratégie thérapeutique en fonction de la présentation des lésions. Des lésions éparpillées relèvent de la cryothérapie, d’un curetage, d’un traitement thermique par laser ou par cautérisation ou d’un traitement topique : 5-Fluorouracil (5-FU), acide 5-aminolévulinique (5-ALA), méthyl aminolévulinate (MAL), imiquimod (IMQ), ingénol mébutate ou peeling chimique. Des lésions regroupées dans une zone localisée (cluster) peuvent bénéficier de l’IMQ à 5 %, du 5-FU 0,5 %, de l’acide salicylique 10 % ou du mébutate d’ingénol. Enfin, les lésions multiples réparties sur une large zone cutanée pourront être traitées par l’IMQ à 3,75 %, le 5-FU, le diclofénac à 3 % ou une photothérapie dynamique (PDT)(2). L’efficacité des traitements est jugée après trois à six mois. QUOI DE NEUF EN PHOTOTHÉRAPIE DYNAMIQUE ? Un travail rétrospectif a évalué l’intérêt d’une PDT par patch en lumière rouge (37 J/cm2) sur un suivi de trois mois chez 33 patients avec 99 lésions de kératose actinique (KA) de la face, du cuir chevelu, des mains et des lèvres. Les auteurs ont observé 69 % de rémissions complètes (RC) : 82 % au niveau des oreilles, 78 % sur la face, 57 % aux mains et 56 % sur le cuir chevelu. Les résultats étaient meilleurs concernant les lésions de grade I (87 %) que les lésions de grade II et III (47 %). Le résultat esthétique était bon ou excellent dans 97 % des cas, et 94 % des patients se sont déclarés satisfaits(3). Un autre travail a évalué l’efficacité et la tolérance de la daylight-PDT (DL-PDT) sur les chéilites actiniques. À douze mois, 80 % des lésions étaient blanchies. La réponse était corrélée au grade de la dysplasie, avec 100 % de RC pour les grades I et 50 % pour les grades II (p = 0,016). Des effets secondaires à type d’érythème, d’œdème ou de desquamation ont été signalés (mais pas de douleur)(4). De même, une étude de phase II a comparé la PDT conventionnelle (c-PDT) à la DL-PDT (avec une lampe light emitting Favric [LEF]) sur différentes lésions chez un même individu (chaque côté étant traité par l’une ou l’autre méthode). Pour la DL-PDT, une lumière rouge laser (635 nm) était diffusée pendant 2 h 30 en émission 2 continue à 6 mW/cm . La c-PDT utilisait une lumière rouge LED (37 J/cm2). Après trois mois, 79,3 % des lésions étaient nettoyées avec la LEF vs 80,7 % avec c-PDT. Les taux de RC à six mois étaient respectivement de 94,2 % et de 94,9 %, et la DL-PDT était associée à une réduction significative des douleurs comparé à la c-PDT (p < 0,0001)(5). Enfin, la MAM-PDT peut aussi être utilisée avec une lumière du jour artificielle (dermaris lamp Surgiris) : 38 patients avec des lésions KA grade I et II ont été exposés pendant 2 h 30 à la dose effective de 0,72 J/cm2. Après trois mois, 58 % des patients n’avaient plus de lésions; 87 % d’entre eux ont jugé le traitement indolore et 13 % peu douloureux(6). PLUSIEURS FORMULATIONS DE 5-FU Une analyse rétrospective a évalué l’intérêt du 5-FU 0,5 % SA 10 % chez 23 patients avec des lésions de grade II et III au niveau des bras et des jambes, insuffisamment traitées par cryothérapie, ingénol, imiquimod ou PDT. À vingt semaines, 75 % des zones traitées étaient améliorées à 75 % ou à 100 %. La moitié des patients présentait une rémission complète. La réponse était meilleure chez les patients ayant bien adhéré au traitement(7). Par ailleurs, un essai randomisé mené chez 624 patients avec des lésions multiples de KA de grade I à III sur la tête, a montré que le 5-FU à 5 % topique faisait mieux que l’IMQ à 5 % crème, le MAL-PDT et ingénol mébutate gel à 0.015 %, avec davantage de lésions en RC, douze mois après la fin du traitement(8). Le 5-FU à 5 % appliqué deux fois par jour a ensuite été comparé au 5-FU à 4 % (dans une crème aqueuse associée à de l’huile de cacahuète) appliqué une fois par jour. Un essai de phase II a d’abord comparé le 5-FU 4 % appliqué une ou deux fois par jour pendant quatre semaines à l’excipient seul et au 5-FU 5 % appliqué deux fois par jour chez 121 patients. Au terme de l’étude, il n’y avait pas de différence significative d’efficacité entre les deux groupes. Une analyse post hoc portant sur les KA les plus sévères (> 25 lésions) a montré une efficacité légèrement meilleure (+ 1,32 %) du 5-FU 4 %. Les auteurs ont enregistré une réduction des effets secondaires ayant conduit à l’arrêt du traitement (10 % dans le groupe 5-FU 4 % vs 15 % avec le 5-FU 5 %). Un essai de phase III en double aveugle chez 841 patients a ensuite testé la non-infériorité et a tolérance de 5-FU 4 % une fois par jour, comparé au 5-FU 5 % deux fois par jour, pendant quatre semaines. Au terme du traitement, 80 % des patients du groupe 5-FU 4 % étaient blanchis, et 100 % avaient nettoyé 75 % des lésions vs respectivement 75 % et 95 % du groupe 5-FU 5 %. Le 5-FU 4 % était aussi mieux toléré que le 5-FU 5%(9). LA TIRBANIBULINE EN PHASE III DE DÉVELOPPEMENT Parmi les nouvelles molécules en développement, la tirbanibuline à 1 % en phase III retient l’attention. Il s’agit d’un inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, qui empêche la prolifération cellulaire et favorise l’apoptose des cellules mortes. Deux essais de phase III ont évalué l’efficacité et la tolérance d’une pommade de tirbanibuline à 1 % comparé au véhicule, appliquée une fois par jour pendant cinq jours chez des adultes avec une KA de la face et du cuir chevelu (4 à 8 lésions sur une zone de 25 cm2). Les résultats groupés des deux essais montrent une rémission complète des lésions chez 49 % des patients du groupe tirbanibuline vs 9 % dans le groupe placebo, et une disparition d’au moins 75 % des lésions chez 72 % des patients du groupe tirbanibuline vs 18 % du groupe témoin. Sur le plan de la tolérance, les effets secondaires les plus fréquents étaient : un érythème (91 %), une desquamation (82 %). Les formes légères concernaient le principe actif et le véhicule, tandis que les formes modérées étaient plus fréquentes dans le groupe tirbanibuline. Ces réactions locales disparaissaient spontanément. Au cours des douze mois de suivi, parmi les 174 patients qui avaient eu une rémission complète, 124 (73 %) avaient développé une lésion (ou plus) dans la zone traitée (58 % de lésions récurrentes et 42 % de lésions nouvelles) et 27 % n'avaient aucune lésion(10). DES RÉSULTATS EN ATTENTE D’autres principes actifs sont à l’étude à un stade moins avancé. Ainsi un essai de phase II est en cours avec un extrait de plantes contenant des catéchines (synecatechin) utilisées pour inhiber l’activité du HPV. Également utilisée pour inhiber la réplication du HPV dans le traitement des verrues génitales, l’association furosémide-digoxine en gel fait l’objet d’un essai de phase II dans la KA, dont les résultats ne sont pas divulgués. Autre molécule en phase II de développement, le paclitaxel-nanoparticules est un antagoniste de la ß-tubuline (encapsulé dans des nanoparticules), développé dans de nombreuses lésions cancéreuses ou précancéreuses. L’application de paclitaxel pommade pendant vingt-huit jours chez 32 patients avec des lésions de KA a permis une réduction de la taille et du nombre des lésions avec un effet dose-dépendant. Des questions restent en suspens notamment concernant la tolérance. Enfin, le tuvatexib (petite molécule VDAC/HK2 modulator, qui inhibe la prolifération des cellules cancéreuses) a été testé chez 93 patients avec une KA. L’application d’une pommade à 10 % pendant vingt-huit jours a permis une réduction de 50 % des lésions (vs 20 % dans le groupe placebo), avec une bonne tolérance. Un essai de phase II b, en ouvert, a comparé les pommades à 10 % ou à 20 % chez 150 patients traités douze semaines. Les résultats de cet essai ne sont pas divulgués. Là encore, des questions restent en suspens avec l’éventualité d’effets systémiques. Les recherches se poursuivent pour affiner les protocoles thérapeutiques, mettre à disposition de nouvelles molécules efficaces et bien tolérées et développer des traitements individualisés ; pour cela, on aurait besoin de marqueurs de progression ou de prédiction de la réponse au traitement.