Psoriasis : que dit la génétique ?

Rôle de HLA-C*06:02 Le rôle de HLA-C*06:02 est récemment apparu comme un déterminant génétique important. Présent dans un puissant locus de susceptibilité au psoriasis (PSORS1), il joue un rôle de présentation de l’antigène aux cellules CD8+ et interagit avec ERAP1, une enzyme qui exerce un contrôle sur les antigènes présentés aux lymphocytes. Aujourd’hui, HLA-C*06:02 est associé à un phénotype distinct de la maladie, caractérisé par un âge précoce, une forme clinique plus sévère souvent associée par ailleurs au phénomène de Koebner. De premières données ont décrit que ce facteur génétique pourrait être prédictif de la réponse aux traitements. Les autres loci identifiés jusqu’à présent sont relatifs à des gènes liés à l’immunité (voie NF-KB, cellules présentatrices de l’antigène, interféron de type 1) ou à l’épiderme, dont certains sont d’ailleurs déjà ciblés par des biothérapies. Les études de randomisation mendélienne permettront probablement de continuer à progresser dans l’identification des déterminants génétiques. Parallèlement à l’opportunité de l’identification des loci d’intérêt chez les personnes, des scores de risque polygénique pourraient être particulièrement utiles pour mieux prédire le risque individuel. Focus sur le psoriasis pustuleux  Cette forme rare mais sévère est associée à la présence de différents allèles dont l’effet est particulièrement prégnant : le gène IL36RN est retrouvé comme causal dans 70 % des cas dans certaines études. Sa mutation engendre le syndrome DITRA (deficiency in IL-36 receptor antagonist) caractérisé par une hypersécrétion de médiateurs pro-inflammatoires en présence d’IL-36 ; AP1S3 qui encode normalement pour une sous-unité de AP1, impliquée dans la formation des auto-phagosomes, et dont la mutation conduit à une défaillance des mécanismes d’autophagie par les kératinocytes ; CARD14 enfin, qui encode pour une protéine échafaudage qui médie l’activation de la voie de signalisation liée à NF-KB. La compréhension de la base génétique de cette forme grave a permis de mener des études fructueuses de preuve de concept sur des médicaments ciblés : c’est le cas du spesolimab, anti-IL-36R qui a permis d’améliorer la sévérité des symptômes sur 20 semaines après une administration unique. Psoriasis et santé mentale : des liens bidirectionnels On sait que l’impact de la maladie est important pour la qualité de vie et la santé mentale des patients. De nombreuses études ou enquêtes ont souligné la fréquence des discriminations et des humiliations auxquelles ils sont ou ont été soumis, et la fréquence des troubles dépressifs et autre dégradation du bien-être mental. Une analyse de la prévalence des troubles associés au psoriasis montre que plus d’un patient sur 2 est concerné par des troubles mentaux, 62 % par des troubles du sommeil ou 45 % des troubles sexuels. La dépression serait plus fréquente chez les femmes et les sujets présentant une maladie sévère. Par ailleurs, l’existence de comorbidités ou l’accumulation de difficultés sociales, relationnelles ou psychologiques peuvent aggraver le fardeau psychologique lié à la maladie au cours de la vie. Les relations bidirectionnelles entre psoriasis et dépression ont été étudiées. Elles auraient d’abord une explication mécanistique, soutenue par la théorie « cytokinique » : les taux de cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux central (IL-1, IL-6) sont élevés dans le psoriasis ainsi qu’au niveau central chez des sujets atteints de dépression. Le processus inflammatoire serait impliqué dans la progression des deux maladies et induirait les troubles physiologiques et biochimiques à l’origine des deux maladies. Les mécanismes étant communs, l’inflammation chronique liée à l’une pourrait favoriser la survenue de l’autre(1) ; les interactions cytokiniques avec d’autres médiateurs (IL- 17 et TNF notamment) résulteraient en une diminution de la production sérotoninergique via les voies de l’indoleamine dioxygénase. Il convient donc de s’intéresser en routine à la santé mentale des patients atteints de psoriasis, à travers 5 questions basiques(2). D’autant qu’une relation bidirectionnelle existe aussi quant à la prise en charge de la dépression : améliorer l’efficacité du traitement antipsoriasique(3) tandis que ce dernier (notamment les biothéapies) réduit le risque d’évolution vers la dépression (Strober, JAAD 2018). À noter toutefois que l’amélioration des troubles dépressifs peut réduire l’observance des traitements de la maladie cutanée. Il convient d’engager un dialogue spécifique avec les patients à ce sujet et, plus largement, de prendre en compte toutes les dimensions de la vie du patient pour proposer une prise en charge adaptée et globale.