Du bon usage du méthotrexate dans le psoriasis

Mécanisme d’action Le méthotrexate bloque par compétition sélective le métabolisme de l’acide folique par la dihydrofolate réductase. Elle diminue ainsi la synthèse de l’acide nucléique et de certaines protéines. Les conséquences biologiques de cette inhibition au niveau cellulaire et moléculaire sont très variées et l’on connaît une quinzaine de cibles pharmacologiques potentielles. Il est aujourd’hui très probable qu’aux doses utilisées dans le psoriasis, l’efficacité du méthotrexate ne soit pas liée à son action antiproliférative. Par contre, il semble qu’aux doses retrouvées dans les tissus, le méthotrexate ait une action relativement sélective sur les lymphocytes T activés. Il est probable en fait que, comme la plupart des médicaments efficaces dans le psoriasis, les cibles thérapeutiques soient nombreuses et s’associent pour contribuer à l’efficacité observée. Pharmacologie L’absorption digestive est variable d’un patient à l’autre. Elle devient aléatoire au-dessus de la dose de 20 mg en une prise. La cinétique plasmatique du méthotrexate est également variable selon les sujets. La liaison à l’albumine est importante et se situe entre 50 et 70 %. C’est le méthotrexate libre, non lié, qui est biodisponible pour les cellules. La métabolisation intracellulaire aboutit à la formation de complexes polyglutamine-méthotrexate à longue durée de vie (plusieurs semaines). Ces complexes sont métaboliquement actifs. Ceci explique, en cas de surdosage, la persistance prolongée des effets secondaires alors que les taux sanguins sont redevenus nuls. L’élimination est principalement rénale par filtration glomérulaire, mais également par sécrétion tubulaire, ce qui explique la toxicité rénale potentielle des très fortes doses de méthotrexate utilisées en cancérologie. Interaction méthotrexate et médicaments L’activité du méthotrexate est modifiée par les médicaments qui : – modifient son absorption digestive ; – transforment sa liaison à l’albumine ; – inhibent son excrétion rénale ; – et ont une activité anti-folique. Le méthotrexate est déplacé de sa liaison albumine par les AINS, l’aspirine, les sulfamides et en particulier la triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim®), la phénytoïne, les barbituriques, les cyclines. L’excrétion rénale du méthotrexate est diminuée par les AINS, l’aspirine, les sulfamides et la triméthoprime-sulfaméthoxazole, la pénicilline, le probénécide. Deux médicaments ont une activité anti-folique qui augmente la toxicité du méthotrexate, ce sont les sulfamides, en particulier le triméthoprime-sulfaméthoxazole, et la phénytoïne. Il faut rappeler que l’effet immunosuppresseur du méthotrexate est potentialisé par la corticothérapie générale. Cette association, utilisée en particulier dans la dermatomyosite, peut induire une lymphopénie brutale et profonde qu’il faut savoir déceler pour mettre en place une stratégie destinée à prévenir les infections opportunistes.   L’effet immunosuppresseur du méthotrexate est potentialisé par la corticothérapie générale. Méthotrexate et fertilité Le méthotrexate est tératogène pendant les 3 premiers mois de la grossesse (c’est un des traitements de la grossesse extra-utérine). Sous méthotrexate, il faut une contraception efficace chez la femme, et sans doute chez l’homme. Cette contraception doit être poursuivie pendant tout le traitement, et pendant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement chez la femme et chez l’homme. Un document récent de l’AFSSAPS indique que la contraception doit être maintenue uniquement un mois après l’arrêt du traitement chez la femme. Chez l’homme, une étude est en cours. Le méthotrexate n’est pas mutagène. Il peut diminuer la spermatogenèse. Si l’on conseille une contraception chez l’homme, il n’y a pas de raison d’être inquiet sur le déroulement d’une grossesse qui serait survenue alors que l’homme est sous méthotrexate.   Posologie La prescription doit comporter le jour de la semaine choisi par le malade pour son traitement. La première administration doit être faite à très petite dose (5 mg) pour pouvoir détecter une éventuelle réaction d’idiosyncrasie. Les traitements suivants sont faits à 20 ou 25 mg une fois par semaine, et bien sûr à doses plus faibles chez les sujets âgés, en cas d’hypo-albuminémie ou sur un terrain particulièrement fragile. Certains pays anglo-saxons utilisent une autre stratégie. Ils commencent à 5 mg une fois par semaine et augmentent la dose hebdomadaire de 5 mg chaque mois jusqu’à trouver la dose efficace. On ne sait pas quelle est la stratégie la plus efficace. Le méthotrexate a meilleure réputation en France que dans d’autres pays d’Europe ; dans de nombreux pays comme l’Allemagne, la dose hebdomadaire maximale est de 15 mg, ce qui paraît le plus souvent insuffisant. La voie d’administration peut être en injection (sous-cutanée, intramusculaire) ou en comprimé par voie orale. Ces deux voies d’administration sont le plus souvent équivalentes. Lorsque le méthotrexate est prescrit en comprimé, on divise la dose hebdomadaire en trois et on donne un tiers de la dose le soir, un second tiers le lendemain matin et un dernier tiers le lendemain soir, une fois par semaine, pour se mettre dans les conditions d’absorption optimales du médicament. Chez certains patients, la voie intramusculaire ou sous-cutanée est la voie la plus efficace et la mieux tolérée, en particulier sur le plan digestif. Certains dermatologues préfèrent commencer le méthotrexate dans les conditions optimales d’efficacité et de tolérance, c’est-à-dire par la voie intramusculaire ou sous-cutanée, ce qui permet également d’éduquer le patient à un traitement donné une fois par semaine. D’autres dermatologues préfèrent commencer par un traitement en comprimés et n’ont recours à la voie intramusculaire que si ce dernier donne trop de nausées ou que son efficacité est inférieure à ce qu’on avait espéré. Le méthotrexate est un traitement que l’on donne habituellement pour des périodes prolongées. Le traitement est poursuivi 6 mois ou un an après disparition des lésions, dans l’espoir d’obtenir une rémission de longue durée. Mais, on n’a pas évalué actuellement si l’efficacité d’une stratégie de traitement discontinu serait inférieure à celle d’un traitement prolongé. La tolérance du méthotrexate est fortement augmentée par la prise d’acide folique (Spéciafoldine®) tous les jours de la semaine, sauf le jour du traitement. Diverses stratégies de prescription de la Spéciafoldine® sont utilisées sans qu’aucune n’ait montré une supériorité sur une autre. Un comprimé tous les soirs au coucher reste un standard commode et facile à retenir. Les effets secondaires Ce sont des effets secondaires hématologiques : leucopénie, thrombopénie. Des effets secondaires digestifs : nausées, vomissements, très rarement diarrhée. Exceptionnellement, entéropathie hémorragique ou perforation gastrique. Une stomatite ulcéreuse précoce (commençant 3 à 5 jours après le début du traitement) est très rarement observée chez des patients très sensibles. Elle justifie de débuter par une très petite dose de méthotrexate. Il faut noter également la possibilité d’une sensation de fatigue rythmée par le traitement, et la possibilité rare d’une chute de cheveux, ou encore celle plus rare d’apparition d’érosions au niveau des plaques de psoriasis. Dans les conditions d’utilisation du méthotrexate pour traiter le psoriasis, les neuropathies et les néphropathies au méthotrexate sont exceptionnelles, même si elles existent.   En cas d’intoxication par le méthotrexate, l’acide folique est inefficace. Il faut utiliser l’acide folinique qui court-circuite la dihydrofolate réductase et le faire d’urgence en hospitalisation. Méthotrexate et poumons Une pneumopathie chronique provoquée par le méthotrexate est observée dans 4 % des polyarthrites rhumatoïdes traitées par ce médicament. Sa survenue dans le psoriasis est douteuse. Une pneumopathie aiguë par hypersensibilité peut survenir exceptionnellement chez un psoriasique traité par méthotrexate. Les symptômes sont une toux, un essoufflement, de la fièvre. À la radiographie pulmonaire, les infiltrats diffus ressemblent à ceux que l’on voit dans la maladie du fermier, mais les signes radiologiques peuvent être retardés. Biologiquement, on note une importante éosinophilie, malheureusement inconstante. Cette pneumopathie aiguë régresse spontanément à l’arrêt du traitement, mais on peut gagner du temps en prescrivant une corticothérapie générale. Elle évolue exceptionnellement vers une pneumopathie chronique qui peut être sévère.   En pratique, il faut informer le patient qu’il doit arrêter le méthotrexate en cas de toux, et bien sûr d’essoufflement et de fièvre, et consulter aussitôt. Méthotrexate et cancer Le méthotrexate n’augmente pas le risque de cancer. Il faut nuancer cette affirmation en notant que les cancers spino-cellulaires cutanés, apparaissant après puvathérapie, sont un peu plus fréquents chez les patients ayant eu un traitement sous méthotrexate et dans quelques très rares cas de lymphomes EBV régressifs ; après l’arrêt du méthotrexate, ils ont pu être observés chez des patients souffrant de psoriasis invalidant sur le plan cutané et articulaire, et profondément dénutris. Surveillance biologique Elle est bien codifiée : • NFS plaquettes une fois par semaine pendant deux mois, puis tous les mois ; • SGOT, SGPT, phosphatases alcalines tous les mois ; • Dosage du procollagène III et créatininémie tous les 3 mois. Un dosage normal du procollagène III rassure sur l’absence de toxicité hépatique du méthotrexate. Une augmentation du procollagène III est totalement aspécifique et n’indique en rien une toxicité hépatique du méthotrexate. Elle indique simplement que cet examen ne peut pas être utilisé pour le suivi de ces malades particuliers.   Les vaccinations par vaccins vivants atténués sont déconseillées sous méthotrexate (donc arrêt temporaire du traitement). Méthotrexate et foie Le problème majeur de la tolérance et de la surveillance du traitement par le méthotrexate est la possible survenue d’une fibrose hépatique, voire d’une cirrhose sous traitement. L’examen de référence était la ponction biopsie hépatique répétée chaque fois qu’une dose cumulative de traitement par méthotrexate de 1,50 g était atteinte. Cependant, la morbidité associée aux biopsies hépatiques se situe entre 0,02 % et 10 %, et la mortalité entre 0,01 % et 0,1 %. Il ne s’agit donc pas d’un acte non invasif. Les cirrhoses induites par le méthotrexate sont rares et les rhumatologues ne font pas de ponction biopsie hépatique lors de la surveillance d’un traitement par le méthotrexate. Enfin, sous méthotrexate, une biopsie hépatique normale peut être observée après une biopsie montrant une cirrhose. Le risque de voir se développer une fibrose hépatique sous méthotrexate chez les patients ayant une biologie hépatique normale, n’abusant pas d’alcool et ayant un dosage du procollagène III normal, est probablement négligeable. Il semble raisonnable : • de ne jamais faire de ponction biopsie hépatique avant le début du traitement par méthotrexate ; • de ne discuter une ponction biopsie hépatique chez un patient à risque que 6 mois après la mise en place d’un traitement efficace et si l’hépatologue le demande ; • chez les sujets ne comportant pas de risque particulier, de ne discuter une ponction biopsie hépatique avec l’hépatologue qu’après un traitement cumulatif de 3 g. Enfin, le développement d’évaluations non invasives de la fibrose hépatique est un espoir important. Il peut s’agir soit du fibrotest, validé dans l’hépatite C, mais pas dans le traitement avec méthotrexate, ou de nouvelles méthodes d’échographie qui semblent suffisamment sensibles pour détecter une fibrose. Méthotrexate et accidents cardiovasculaires Les maladies inflammatoires chroniques sévères entraînent un syndrome métabolique comportant une augmentation du risque de stéatose hépatique, d’hypercholestérolémie, d’athérosclérose, de goutte, d’hypertension artérielle, de diabète ; le traitement de l’inflammation chronique est donc important sur le plan général et il est intéressant de noter que le méthotrexate diminue de 70 % le risque de mortalité par accident cardiovasculaire chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Une diminution du même ordre est observée également chez les patients souffrant de psoriasis sévère.     Le patient idéal pour le méthotrexate, c’est un adulte en bonne santé, n’abusant pas d’alcool et capable de s’astreindre à une surveillance régulière. L’indication majeure est celle du rhumatisme psoriasique, le méthotrexate étant efficace sur les articulations et sur la peau.