Traitement de l’acné chez la femme en âge de procréer

L’interrogatoire et l’examen soigneux rechercheront tout d’abord des éléments cliniques qui devront conduire à proposer un bilan hormonal à la recherche d’une hyperandrogénie, en vue d’une prise en charge gynéco-endocrinienne seule garante d’une efficacité significative et durable. L’interrogatoire recherchera l’existence de troubles des règles (syndrome prémenstruel marqué, cycles irréguliers, spanioménorrhée, voire aménorrhée). L’examen clinique recherchera des symptômes associés de la série hyperandrogénie (hirsutisme, alopécie type androgénique, hyperséborrhée) de même qu’un surpoids, une HTA et un trouble de la répartition des graisses. L’échec d’un traitement antiacnéique classique bien conduit ou les récidives rapides à l’arrêt de celui-ci devront également conduire à proposer la réalisation d’un bilan hormonal.   Bilan hormonal Le bilan hormonal visera à rechercher en priorité une cause d’hyperandrogénie par excès de production de pro-androgènes d’origine ovarienne, surrénalienne ou hypophysaire (tableau 1). • La cause la plus fréquente d’hyperandrogénie de production chez la femme en âge de procréer est le syndrome des ovaires micropolykystiques (SOMPK). Le diagnostic de SOMPK repose sur les critères suivants(1) : hyperandrogénie clinique et/ou biologique, oligo- et/ou anovulation, aspect échographique d’ovaires micropolykystiques (augmentation du volume ovarien > 10 cm3 par ovaire et/ou échostructure contenant plus de 12 images anéchogènes [follicules] de 2 à 9 mm pour l’ensemble de chacun des ovaires). • Les autres causes d’hyperandrogénie sont exceptionnellement révélées par une acné isolée (bloc partiel en 21-hydroxylase révélé par une élévation de la 17-OH progestérone, hypercortiscisme, hyperprolactinémie, tumeur ovarienne ou surrénalienne). • Lorsque le bilan androgénique est normal, l’acné de la femme adulte en âge de procréer est très probablement due, au moins partiellement, à un hyperandrogénisme dit « périphérique », par hyperactivité de la 5-alpha réductase. Le dosage du glycuroride d’androstanediols montre alors des taux élevés. • La SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) est fréquemment diminuée au cours de l’acné de la femme adulte, avec pour conséquence une élévation des formes libres d’androgènes circulants. Il existe une corrélation entre le surpoids, objectivé par un indice de masse corporelle élevé, et l’abaissement des taux de SHBG circulants. La lutte contre l’excès de poids fait donc partie intégrante du traitement des acnés de la femme en âge de procréer.     Implications thérapeutiques Le rôle central des androgènes dans le déterminisme et l’entretien des acnés féminines met souvent au premier plan, en termes de traitement, la prescription d’une pilule estroprogestative. En corollaire, la prescription d’une contraception hormonale chez une femme acnéique obéit à des règles aujourd’hui bien établies(2). Il faudra naturellement éviter formellement des contraceptifs comportant des molécules à effet androgénique : progestatifs purs (désogestrel, implant contraceptif au 3-céto-désogestrel, dispositif intra-utérin au lévonorgestrel), associations estroprogestatives contenant des progestatifs androgéniques (lynestrénol, noréthistérone, norgestriénone, lévonorgestrel, norgestrel, désorgestrel, gestodène). Il faudra privilégier, en l’absence de contre-indication, des contraceptifs antiandrogéniques contenant du diénogest, de l’acétate de drospirénone, du norgestimate. L’association éthinylestradiol 35 μg et acétate de cyprotérone 2 mg n’a pas l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication contraception. En France, la seule association contraceptive ayant l’AMM « contraception de la femme acnéique » est l’association triphasique éthinylestradiol (35 μg) et norgestimate.Une bonne prise en charge de l’acné passe également par la recherche de facteurs d’aggravation tels qu’un tabagisme, une alimentation trop sucrée, l’application de produits occlusifs, la prise de molécules acnéigènes. Les traitements dermatologiques de l’acné de la femme en âge de procréer ne diffèrent que très peu de ceux des acnés pubertaires et doivent obéir aux mêmes risques de prescription et de prudence pour certaines molécules. Indications/ formes cliniques   Acnés modérées Les formes modérées localisées ne nécessiteront qu’un traitement topique. Plusieurs molécules sont disponibles sur le marché, certaines depuis de nombreuses années, mais leur prescription doit obéir, comme pour les molécules administrées par voie générale, à des règles strictes : rétinoïdes topiques, peroxyde de benzoyle (PBO), antibiotiques topiques, acide azélaïque. Les formes modérées localisées ne nécessiteront qu’un traitement topique. Acnés à prédominance rétentionnelle Elles sont rares chez les femmes post-pubertaires, en dehors d’une association à un tabagisme important. Elles sont une indication à l’utilisation de rétinoïdes topiques (trétinoïne à 0,025 %, adapalène à 0,1 %).   Acné à prédominance rétentionnelle. • Il est recommandé d’associer d’emblée rétinoïdes topiques et topiques antimicrobiens (PBO ou antibiotiques topiques) afin d’avoir un effet synergique sur toutes les composantes pathogéniques de l’acné (troubles de la kératinisation, colonisation par Propionibacterium acnes, inflammation(3)). • L’association trétinoïne-clindamycine est supérieure en termes d’efficacité aux 2 principes actifs utilisés seuls(3). Plusieurs études ont démontré l’intérêt de cette association(in 3). L’association trétinoïne 0,025 %-érythromycine 4 % est également efficace. • L’association adapalène 0,1 %-PBO 0,025 % est aujourd’hui disponible dans un même gel. Cette association s’est montrée significativement supérieure à chaque principe actif seul(4). La tolérance de cette association était comparable à la tolérance des principes actifs seuls. L’association adapalène-PBO-clindamycine topique a été évaluée supérieure à l’adapalène seul et à l’association clindamycine-PBO(5). L’efficacité de la triple association clindamycine-PBO et trétinoïne (0,025 % gel) a été estimée supérieure à celle des doubles associations (PBO + clindamycine, trétinoïne + clindamycine). La tolérance de la triple association était cependant moins bonne(6). • La durée du traitement est variable, fonction de l’efficacité et de la tolérance. Une fois l’amélioration significative obtenue, un traitement d’entretien par rétinoïde topique seul sera utile. Chez la femme adulte, les rétinoïdes topiques sont parfois plus mal tolérés qu’au cours de la puberté (phénomène de peau sensible).   Acnés à prédominance papulo-pustuleuse Dans les formes à prédominance papulo-pustuleuse (représentant la majorité des formes de la femme adulte), le PBO à 5 % représente une bonne indication de première intention. En cas d’intolérance ou d’inefficacité, les alternatives sont l’adapalène et les antibiotiques topiques (érythromycine à 4 % ou clindamycine à 1 %). Acné papulo-pustuleuse sévère.  L’acide azélaïque à 20 % en topique (une application matin et soir) est intéressant dans ces formes, notamment en cas d’intolérance au PBO. Ce traitement peut être prolongé pendant plusieurs mois. Les formes mixtes, rétentionnelles et inflammatoires bénéficient de l’association rétinoïdes topiques-PBO ou rétinoïdes- antibiotiques topiques, ou de l’acide azélaïque.   Acnés étendues ou résistantes Les formes étendues ou localisées résistant aux traitements topiques bien conduits devront faire discuter un traitement par voie générale.  Le gluconate de zinc présente plusieurs avantages : il peut être associé aux topiques ; il peut être utilisé au long cours et chez la femme enceinte à partir du 2e trimestre (à éviter en l’absence de données précises au cours du 1er trimestre). Il n’induit pas, même au long cours, de résistance bactérienne. Il est cependant moins constamment efficace que l’antibiothérapie et parfois mal toléré au plan digestif.  L’antibiothérapie par voie générale fait appel prioritairement aux cyclines per os (doxycycline 100 mg/j, lymécycline 300 mg/j). Les règles d’utilisation sont bien définies par des recommandations (Afssaps 2007(7)) : – la durée du traitement ne devra pas excéder 3 mois par cure de traitement continu ; – l’association systématique à un traitement topique par PBO est recommandée en raison de la synergie des deux traitements et de l’action bactéricide du PBO, qui permet de limiter le développement de germes résistants induits par l’antibiothérapie prolongée ; – il n’est pas recommandé d’associer antibiotiques par voie générale et antibiotiques topiques. Une telle association n’est pas synergique et augmente le risque de résistance bactérienne.  L’isotrétinoïne par voie orale doit être réservée, en raison du caractère hautement tératogène de cette molécule, à des indications conformes au libellé de l’AMM : acnés nodulokystiques ou conglobata et acnés ayant résisté à un traitement classique d’au moins 3 mois (antibiothérapie générale en association à des traitements topiques). La posologie doit privilégier des doses initiales faibles, en augmentant par paliers progressifs en fonction de l’efficacité et de la tolérance, pour atteindre 0,5 à 1 mg/kg/j. La chronologie de l’amélioration est bien connue avec plusieurs séquences : réduction de l’hyperséborrhée (1re semaine), exacerbation transitoire et en règle modérée des lésions inflammatoires et pustuleuses (2e semaine), régression des lésions inflammatoires du visage (4e semaine), régression des lésions du tronc (6e à 8e semaine). Le traitement doit être prolongé de manière à atteindre une dose cumulée de 120 à 150 mg/kg. Des doses cumulées insuffisantes exposent au risque de récidive. Une récidive observée après une dose cumulée correcte doit faire rechercher une hyperandrogénie. Une contraception efficace est obligatoire tout au long du traitement par isotrétinoïne et devra être poursuivie pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement. La patiente devra formellement adhérer au plan de prévention de grossesse et aux contraintes du suivi (tableau 2). Le traitement préliminaire des comédons fermés est nécessaire afin d’éviter le phénomène d’aggravation paradoxale, qui peut parfois être majeur, confinant à l’acné fulminans et nécessitant l’arrêt rapide de l’isotrétinoïne et une mise sous corticothérapie générale. Dès l’amélioration significative obtenue, la corticothérapie est diminuée très progressivement alors que l’isotrétinoïne est réintroduite à doses très progressivement croissantes. Rappelons les contre-indications de l’association isotrétinoïnecyclines, exposant au risque d’hypertension intracrânienne bénigne. Des syndromes dépressifs, parfois sévères et conduisant à des tentatives de suicide ont régulièrement été rapportés sous isotrétinoïne. Bien que cet effet secondaire soit rare, il ne doit en aucun cas être occulté. Une excellente mise au point a été faite récemment par J.D. Bremner et coll.(8). Ce risque doit très clairement être exposé à la patiente et aux parents s’il s’agit d’une mineure et une information précise doit être délivrée sur la conduite à tenir en cas de constatation par la patiente ou par l’entourage d’une modification d’humeur et/ou du comportement (humeur changeante, perte d‘intérêt, tristesse, perte d’appétit, perte de concentration, repli sur soi-même, agressivité, etc.). Un syndrome anxiodépressif sévère, ou mal équilibré, préalable à l’acné, doit faire émettre les plus grandes réserves sur l’instauration d’un traitement par isotrétinoïne. Une étude suédoise récente a montré que le risque de suicide persistait dans l’année qui suit l’arrêt du traitement par isotrétinoïne(9). Acné de la femme enceinte L’isotrétinoïne et les cyclines sont formellement contre-indiquées. Par mesure de précaution, l’ensemble des traitements topiques devra être évité, à l’exception de l’érythromycine topique. Le gluconate de zinc est à éviter au cours du premier trimestre(7) (Afssaps recommandations 2007).   Traitement d’entretien : des résultats en faveur des rétinoïdes topiques La plupart des études qui se sont penchées sur cette question ont été consacrées au rôle de l’adapalène à 0,1 %. J.Z. Zhang et coll.(10) ont montré la supériorité d’un traitement par adapalène gel 0,1 % versus abstention thérapeutique dans le maintien d’un bon résultat obtenu en traitement d’attaque. D.M. Thiboutot et coll.(11) ont également montré l’efficacité supérieure de l’adapalène versus excipient en termes de maintien de bons résultats sur une période de 16 semaines. Dans cette étude, plus de 50 % des patients maintenaient un résultat de 90 % de leur blanchiment sous adapalène, et ce d’autant que l’acné avait été plus sévère initialement. Un traitement d’entretien par rétinoïde topique peut s’avérer particulièrement intéressant en relais d’un blanchiment obtenu sous isotrétinoïne. Bettoli et coll. rapportent sur un suivi de 12 mois, une récurrence dans 6,7 % des cas seulement sous adapalène(in 3).   Quelle place pour la luminothérapie ? Depuis quelques années, plusieurs publications ont fait état de l’intérêt de la luminothérapie, sous diverses formes (photothérapie dynamique, lasers infrarouges, lasers KTP, lumière bleue(3)). Cependant, il s’agit pour la plupart d’études insuffisamment structurées, portant sur un faible nombre de patients. De plus, l’hétérogénéité des protocoles et des indications rend aujourd’hui difficile toute métaanalyse. M. Haedersdal et coll.(12) n’ont récemment réuni que 16 essais randomisés et contrôlés. Des travaux complémentaires mieux structurés sont nécessaires pour pouvoir apprécier clairement la place de ces techniques lourdes, onéreuses et non dénuées d’effets secondaires dans la prise en charge de l’acné, y compris dans leurs indications quant aux formes cliniques pouvant en bénéficier. Les résultats de ces études partielles laissent cependant espérer un intérêt dans des formes sévères et étendues.