2017, une année d’avancées thérapeutiques dans le mélanome

Sur le plan conceptuel, on a l’habitude d’opposer les thérapies ciblées et l’immunothérapie dans le traitement du mélanome. Les anti-BRAF et les anti-MEK ont une cytotoxicité directe et ciblent spécifiquement des mutations oncogènes bien identifiées ; ils sont connus pour avoir une action rapide mais pas toujours durable. À l’inverse, l’immunothérapie est dotée d’une activité micro-environnementale ; en réactivant les populations cytotoxiques, elle a une action plus globale sur la tumeur ; ses effets sont moins rapides mais plus durables que ceux des thérapies ciblées. En réalité, on dispose aujourd’hui de suffisamment de recul pour avoir une meilleure appréciation de la durabilité de l’efficacité des thérapies ciblées, notamment de l’association anti-BRAF/anti-MEK dabrafenib/trametinib. Les données poolées des essais COMBI-v, COMBI-d et des phases 2 montrent que l’on a 23 % de patients libres de progression et 44 % de survies globales à 3 ans(1). De même, dans l’essai CoBRIM, la survie à 3 ans était de 31 % avec le vemurafenib (anti-BRAF) en monothérapie et de 37,4 % avec l’association vemurafenib/cobimetinib (anti-BRAF/anti-MEK)(2). « Avec nos anciens traitements, nous n’avions que 25 % de survie à 1 an », a rappelé Caroline Robert. « Et surtout ces résultats montrent que l’association anti-BRAF/anti-MEK fait au moins aussi bien que l’immunothérapie ». Toutefois, un LDH élevé et une masse métastatique importante restent des facteurs pronostiques péjoratifs, les patients répondant moins bien aux traitements, qu’il s’agisse de thérapie ciblée ou d’immunothérapie(3). Le rationnel de l'association anti-BRAF/anti-MEK et inhibiteurs PD-1/PD-L1 « Même si les patients avec un LDH élevé restent un problème, on a l’impression qu’en cumulant les traitements et en associant thérapie ciblée et immunothérapie, on augmente le taux de répondeurs (et cela rapidement) et la durée des réponses » a indiqué Nicolas Meyer. En effet, il y a un vrai rationnel à associer les anti-BRAF/anti-MEK et les inhibiteurs PD-1 ou PD-L1. Outre leurs profils de réponses différents, les inhibiteurs PD-1 /PD-L1 compensent l’augmentation de l’expression de PD-L1 engendrée par les anti-BRAF qui pourrait être responsable des échappements thérapeutiques. Par ailleurs, les anti-BRAF, en augmentant les CD8+ dans les métastases, ont une action antitumorale globale en plus de leur action cytotoxique directe sur les cellules mutées(4). Plusieurs essais sont mis en place pour évaluer la pertinence de la triple association anti- BRAF/anti-MEK/inhibiteur PD-1 ou PD-L1 : d’une part, l’association atezolizumab (PD-L1) + cobimetinib (BRAF) + vemurafenib (MEK), des laboratoires Roche(5), et d’autre part l’association PDR001 spartalizumab (PD-1) + dabrafenib + trametinib, des laboratoires Novartis(6). « Les résultats des études préliminaires de phase 1 sont très encourageants avec quasiment 100 % de taux de contrôle de la maladie et l’absence de signal limitant de toxicité. Ces très bons résultats devront être confirmés dans les études de phase 3 en cours. Il semble d’ores et déjà que l’on ait un effet synergique sur les taux de répondeurs et on espère observer la même chose pour la durée des réponses » a ajouté Nicolas Meyer. Du nouveau dans les traitements adjuvants Des progrès pourraient également intervenir prochainement dans les traitements adjuvants des mélanomes de stade IIC, III ou IV (7e classification de AJCC), l’administration de l’association anti-BRAF/anti-MEK ou des inhibiteurs PD-1/PD-L1 en traitement adjuvant étant en cours d’évaluation. On dispose de résultats pour 4 essais qui, toutefois, ne sont pas strictement comparables avec des populations et des groupes contrôle différents. L’essai BRIM8 dont le critère principal de jugement portait sur un sous-groupe de patients avec des tumeurs avancées a conclu à la non-efficacité du vemurafenib en monothérapie ; toutefois, l’analyse portant sur l’ensemble de la population révèle 63 % de survies globales à 1 an(7). Dans l’essai CheckMate 238 qui comparaît le nivolumab à l’ipililumab (ce dernier ayant fait la preuve de sa supériorité au placebo), les auteurs ont enregistré 71 % de survies sans métastases à distance à un an dans le groupe nivolumab ; or, on sait que ce paramètre est bien corrélé à la survie globale(8). Enfin, l’essai COMBI-AD testait l’association dabrafénib/trametinib versus placebo ; les résultats sont très positifs avec 88 % de survies sans progression à 1 an et 58 % à 3 ans(9). Ces essais n’ont pas révélé de toxicité inattendue des différents traitements. « Ces résultats sont très encourageants ; toutefois les changements intervenus dans la stadification des mélanomes (8e édition de l’AJCC) et l’abandon du curage ganglionnaire chez les patients avec un ganglion sentinelle positif (le curage étant réservé aux ganglions métastatiques) posent la question de la transposition de ces stratégies adjuvantes (évaluées selon les anciennes façons de faire) à la réalité d’aujourd’hui, a expliqué Jean-Jacques Grob. De même, les bons résultats enregistrés dans ces essais devront être confirmés à plus long terme (5 ans). Enfin, nous devons nous interroger sur l’efficacité des anti-BRAF/anti-MEK et des inhibiteurs PD-1/PD-L1 chez les patients qui auront développé des métastases après avoir reçu ces traitements en adjuvant. » L’indication de l’association dabrafénib/trametinib dans le traitement adjuvant des mélanomes de stades IIIA à IIIC est en cours d’examen par les autorités. En fonction de l’avis issu de cette analyse, un essai d’accès pourrait être mis en place dans les prochains mois pour permettre aux patients (répondant aux critères des essais de phase 3) de bénéficier de ce traitement adjuvant dans l’attente de sa disponibilité effective (attendue au mieux mi-2019). D’après les communications de C. Robert (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), P. Saiag (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt),N. Meyer (CHU de Toulouse) et J.-J. Grob (AP-HM, Marseille) lors du symposium « Mélanome et thérapies ciblées : 2017 une année de progrès et d’avancées » organisé par les Laboratoires Novartis