Quoi de neuf dans la dermatite atopique ?

Qui sont les patients atteints de dermatite atopique en 2022 ? Une maladie fréquente et potentiellement sévère Bien que la dermatite atopique (DA) soit une pathologie fréquente, les études épidémiologiques précisant sa prévalence sont relativement récentes. Dans une étude ayant inclus plus de 65 000 enfants et adolescents de tout âge, la prévalence à 1 an de la DA chez l’enfant était homogène en Europe, autour de 15 % (18,1 % chez les enfants de 6 mois à 6 ans, 17,1 % chez les enfants de 6 à 12 ans et 14,3 % chez les adolescents). La DA était considérée comme sévère chez 3,3 % à 11 % des enfants et des adolescents(1). Les études épidémiologiques menées chez l’adulte sont plus rares. Dans une étude internationale menée spécifiquement chez plus de 90 000 adultes (18-64 ans), la prévalence à 1 an de la DA chez l’adulte allait de 2,2 % (Allemagne) à 8,1 % (Italie) en Europe en passant par 3,6 % en France. Dans cette étude, 6 à 17 % des patients adultes présentaient une DA sévère(2). Une population hétérogène Les patients atteints de DA présentent une grande diversité phénotypique en fonction de l’âge, des comorbidités atopiques associées (asthme, rhino-conjonctivite allergique, allergie alimentaire chez le tout petit), des autres comorbidités identifiées dans certaines populations (troubles neuropsychiatriques chez l’enfant, maladies cardiovasculaires chez l’adulte aux États-Unis ou en Asie), et du profil évolutif de la maladie (différents profils d’évolution ont été décrits, depuis la forme classique apparaissant dans les premiers mois de vie et disparaissant après l’âge de 8 ans aux formes d’apparition tardive y compris chez l’adulte, qui concerneraient près de 40 % des malades dans des études de cohorte(3). Ces différents phénotypes pourraient être en partie expliqués par l’existence d’endotypes différents résultant de l’implication plus ou moins importante selon les individus des divers mécanismes physiopathologiques intriqués dans la DA (altérations de la barrière cutanée, facteurs génétiques comme les mutations du gène codant pour la filaggrine, facteurs immunologiques avec réponse immune de type 2 excessive, dysbiose cutanée avec rôle pro-inflammatoire du staphylocoque doré, réponse allergique IgE-dépendante...) (figure 1). Ces endotypes différents pourraient également expliquer le niveau de réponse différent de certains patients vis-à-vis des traitements systémiques disponibles. Des besoins encore non couverts Malgré l’arrivée de nombreux nouveaux traitements dans la DA, y compris chez l’enfant, le nombre de patients éligibles à un traitement systémique est encore élevé ; il est important d’identifier précocement ces individus et de faciliter leur parcours de soin pour un accès plus précoce au traitement adéquat et une réduction de l’impact de la DA sur leur qualité de vie et celle de leur entourage. Traitements de la DA en 2022 Éligibilité à un traitement systémique Les traitements topiques (émollients, dermocorticoïdes, inhibiteurs de calcineurine topiques) restent bien sûr d’actualité en première intention pour traiter la DA, et ils permettent le plus souvent de contrôler la maladie dans les formes légères et chez l’enfant. Les traitements topiques sont également utiles lors de la mise en route du traitement systémique et pour passer le cap de poussées occasionnelles chez les patients sous-systémiques. La décision de passer à un traitement systémique est complexe et résulte de multiples facteurs dépendant de la maladie, du médecin et du patient : – la sévérité de la maladie évaluée par le médecin. De nombreux scores existent. Si on n’a ni le temps ni l’habitude d’utiliser le SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) ou l’EASI (Eczema Area and Severity Index), l’évaluation du score IGA* (Investigator’s Global Assessment) et du score de prurit par une simple échelle visuelle analogique de 0 à 10 sont amplement suffisantes et faciles à réaliser en cabinet ; – la sévérité de la maladie évaluée par le patient lui-même qui peut remplir sur son smartphone, en dehors de la consultation, des auto-scores comme le PO-SCORAD (Patient Outcome-SCORAD) ; – le retentissement de la maladie sur la qualité de vie ; s’il est mesurable par de nombreux scores en recherche clinique, quelques questions simples posées au patient lors de la consultation permettent souvent d’évaluer son impact ; – le niveau de contrôle de la DA par le traitement actuel. Le score ADCT(Atopic Dermatitis Control Tool) développé récemment est facile à remplir par le patient à la maison ou en salle d’attente avant la consultation, et constitue un bon témoin de contrôle insuffisant de la maladie si le score est supérieur à 7 ; – le fardeau du traitement, comme le temps passé à appliquer les topiques en cas de DA sévère diffuse ; – la topographie des lésions (visage rouge affichant, mains abîmées au travail...) ; – les attentes du patient ; – les habitudes du médecin. Les traitements systémiques classiques Il y a toujours de la place en 2022 pour les traitements systémiques classiques (dits « conventionnels ») qui nous ont rendu de nombreux services avant l’arrivée des traitements plus innovants ; nous avons une expérience de longue date de leur prescription dans de nombreuses dermatoses inflammatoires chroniques comme le psoriasis. Même si leur efficacité n’a pas été démontrée dans des essais cliniques au même titre que les nouveaux traitements, ils sont efficaces pour contrôler des DA modérées à sévères, à un moindre coût pour notre système de santé. Leur durée de prescription peut cependant être limitée par leur tolérance. Il s’agit de la ciclosporine, qui a l’AMM dans l’indication DA en échec des soins locaux chez le patient de plus de 16 ans ; elle a l’avantage d’être rapidement efficace mais elle n’est plus prescrite de manière prolongée depuis l’arrivée des nouveaux traitements de la DA, afin de préserver la fonction rénale. La ciclosporine reste un traitement de choix en cas de besoin chez la femme enceinte. La photothérapie (UVB à spectre étroit ou UVA+UVB) a également l’AMM dans la DA chez l’adulte, elle peut permettre de passer un cap en cas de poussée occasionnelle chez un patient s’améliorant d’habitude en période estivale, mais elle n’est pas prescrite au long cours en raison de son caractère contraignant et du risque carcinologique à long terme ; et, d’autant plus si le patient est susceptible d’avoir bénéficié ou de bénéficier ultérieurement d’immunosuppresseurs. Le méthotrexate n’a pas l’AMM dans l’indication DA, mais l’expérience du dermatologue dans le maniement de cette molécule et les publications dans la littérature (dont des travaux menés par le GREAT[4]) justifient son utilisation chez l’adulte, l’adolescent et même l’enfant. S’il est prescrit à une dose suffisante (on peut commencer à 15 mg/semaine chez l’adulte, mais ne pas hésiter à passer à 20 mg/semaine si réponse insuffisante à 4 mois) et par voie injectable sous-cutanée, le méthotrexate présente un bon maintien thérapeutique, en lien avec un meilleur profil de tolérance que la ciclosporine. Le méthotrexate est en revanche formellement contre-indiqué en cas de grossesse et de projet de grossesse chez la femme comme chez l’homme. Avec l’arrivée des nouveaux traitements, il n’y a guère plus de place pour les autres immunosuppresseurs (comme l’azathioprine et le mycophénolate mofetil) qui étaient de toute façon efficaces de manière aléatoire et posaient souvent des problèmes de tolérance à plus ou moins long terme. Les biothérapies Le dupilumab n’est déjà plus une nouveauté, il fait désormais partie de notre arsenal thérapeutique quotidien tant il a bouleversé notre prise en charge de la DA. Il s’agit de la première biothérapie disponible dans la DA modérée à sévère de l’adulte, remboursée en France depuis 2018 en cas d’échec ou de contre-indication ou d’intolérance de la ciclosporine. Le dupilumab est un anticorps monoclonal qui cible la réponse immune de type 2, précisément la sous-unité alpha commune au récepteur de l’interleukine IL-4 et -13. Le dupilumab permet de couvrir de nombreux besoins, puisqu’il est également disponible et remboursé depuis 2020 chez l’adolescent de 12 à 17 ans atteint de DA modérée à sévère, depuis fin 2021 chez l’enfant de 6 à 11 ans atteint de DA sévère éligible à un traitement systémique, et disponible et remboursé pour traiter l’asthme et la polypose naso-sinusiennes sévères de l’adulte. Le dupilumab sera également bientôt disponible pour traiter la DA sévère du petit enfant (6 mois- 5 ans). Nous disposons en 2022 de nombreuses données confirmant à long terme son efficacité et son profil de tolérance très favorable, grâce aux phases d’extension des essais cliniques (étude LIBERTY AD OLE allant jusqu’à 3 ans de recul chez l’adulte[5]) et surtout grâce aux données en vraie vie montrant que globalement 70 % des patients adultes et enfants atteignent au bout de 4 mois l’EASI 75 (diminution d’au moins 75 % du score EASI avant traitement), en association avec les dermocorticoïdes(6,7). Le principal effet indésirable du dupilumab est la blépharo-conjonctivite induite pouvant survenir chez des patients ne présentant pas d’antécédent de conjonctivite liée à l’atopie. Une étude prospective récente menée par le GREAT, originale car associant une évaluation dermatologique et ophtalmologique conjointe systématique de 181 patients sous dupilumab, a montré une incidence de 18,8 % de de blépharo-conjonctivite sous dupilumab avec un risque plus élevé chez les patients présentant une DA touchant la tête et le cou, ou une DA diffuse ou un syndrome sec préexistant(8). Cet effet indésirable ophtalmologique peut être un motif d’arrêt du dupilumab,il est la cause de 24 % des arrêts dans une étude rétrospective du GREAT ayant porté sur 150 patients ayant arrêté le dupilumab(9). Les poussées paradoxales « tête et cou » observées sous dupilumab sont quant à elles la cause d’arrêt du dupilumab chez 8 % des patients de cette étude. Le tacrolimus topique appliqué sur les paupières ou l’ensemble du visage permet souvent de contrôler respectivement les blépharo-conjonctivites ou les poussées « tête et cou » induites par le dupilumab. Une autre biothérapie ciblant la réponse immune de type 2 sera également disponible courant 2022 en officine de ville et remboursée dans la DA modérée à sévère de l’adulte en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance de la ciclosporine. Il s’agit du tralokinumab, anti-corps monoclonal dirigé contre l’IL-13. Nous ne disposons pas encore de données de vraie vie en France pour le tralokinumab (qui a terminé son autorisation temporaire d’utilisation [ATU] en novembre 2021), mais l’essai clinique de phase 3 ECZTRA3 a montré que presque 6 patients sur 10 atteignaient l’EASI 75 à 4 mois de traitement associant tralokinumab et dermocorticoïdes, contre 3 à 4 patients sur 10 sous placebo, avec un profil de tolérance favorable(10). Les blépharo-conjonctivites concernaient 11,2 % des patients dans le bras tralokinumab (versus 3,2 % dans le groupe placebo), mais il faudra évaluer la fréquence de cet effet indésirable grâce aux études d’extension des essais (étude ECZTEND en cours) et surtout grâce au suivi des patients en vraie vie. Le développement du tralokinumab chez l’adolescent est en cours. Les inhibiteurs de JAK À côté des biothérapies, notre arsenal thérapeutique a été récemment renforcé par l’arrivée des inhibiteurs de JAK (Just Another Kinase ou Janus Kinase) en dermatologie, et notamment dans la DA. En effet, une activation accrue des voies de signalisation passant par les 4 isoformes de JAK (JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2) est observée dans la DA. L’intérêt des inhibiteurs de JAK (JAKi) réside dans le fait qu’ils sont capables de bloquer simultanément l’action de plusieurs axes cytokiniques impliqués dans la réponse immune caractéristique de la DA (de type 2, mais aussi de type 1 et Th17) en inhibant la voie de signalisation en aval de leur récepteur, mais aussi de réguler en partie les altérations de la barrière cutanée via leur action sur les voies de signalisation impliquées dans la différenciation kératinocytaire. Leur autre intérêt est leur biodisponibilité rendant possible leur utilisation sous forme voie orale ou topique, en comparaison aux biothérapies qui sont administrées par voie injectable. Nous ne disposons pas encore à l’heure actuelle de données de vraie vie concernant l’efficacité et la tolérance des JAKi chez nos patients atteints de DA. Le baricitinib, inhibiteur de JAK1 et JAK2, est le premier JAKi à avoir été disponible et remboursé dans la DA de l’adulte en France (mars 2021), en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance de la ciclosporine. Ce JAKi est également utilisé par nos collègues rhumatologues pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans l’essai clinique de phase 3 BREEZE-AD7, près de 5 patients sur 10 obtenaient l’EASI75 à 4 mois sous baricitinib (4 mg/j) en association aux dermocorticoïdes versus 2 patients sur 10 dans le groupe placebo, avec une efficacité particulièrement rapide sur le prurit, constatée dès les premiers jours de traitement(11). Une analyse poolée des données de tolérance issues de plusieurs essais cliniques (plus de 2500 patients suivis pendant près d’un an) montrait un profil de tolérance favorable du baricitinib, les effets indésirables observés étant principalement des céphalées, des troubles digestifs, une élévation transitoire du taux sanguin de CPK sans traduction clinique(12). Les infections à HSV étaient plus fréquentes chez les patients traités par baricitinib que chez les patients recevant le placebo, mais les études d’extension montraient que le taux d’incidence d’infection par HSV diminuait avec le temps. Peu de cas de zona étaient rapportés dans l’ensemble des études portant sur le baricitinib dans la DA, alors que cet effet indésirable est plus fréquent chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Des essais cliniques évaluant l’efficacité et la tolérance du baricitinib chez l’enfant et l’adolescent sont en cours. L’upadacitinib est un inhibiteur plus spécifique de JAK1. Il s’agit du deuxième JAKi qui devrait être disponible en officine de ville et remboursé en France courant 2022 dans la DA modérée à sévère de l’adulte en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance de la ciclosporine et chez l’adolescent à partir de 12 ans éligible à un traitement systémique. L’upadacitinib est déjà prescrit en rhumatologie dans la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthropathie ankylosante et le rhumatisme psoriasique, et il dispose pour les patients atteints de DA d’un accès précoce (post-ATU) de- puis fin 2021 faisant suite à une ATU ayant débuté début 2020. L’upadacitinib (30 mg/j) a été comparé au dupilumab dans l’essai de phase 3 HEADS UP mené chez l’adulte. À 4 mois, 7 patients sur 10 atteignaient l’EASI75 dans le bras upadacitinib (versus 6 patients sur 10 dans le bras dupilumab), 6 patients sur 10 atteignaient l’EASI90 sous upadacitinib (versus presque 4 patients sur 10 sous dupilumab) et presque 3 patients sur 10 recevant l’upadacitinib atteignaient l’EASI 100 (versus 7,6 % des patients recevant le dupilumab). La réduction du prurit était encore plus rapide avec l’upadacitinib(13). Le profil de tolérance de l’upadacitinib était favorable dans cet essai, et comparable aux autres essais menés avec cette molécule contre placebo. Dans le groupe upadacitinib, on observait plus d’infections HSV que dans le groupe dupilumab et un effet indésirable qui semble caractéristique de la classe des JAKi (et peut être en particulier de la classe des inhibiteurs de JAK1), à savoir les éruptions acnéiformes ou folliculites, touchant le visage et parfois aussi le tronc, dont les mécanismes physiopathologiques ne sont pas encore élucidés et la prise en charge non codifiée. Le 3e JAKi qui devrait être disponible et remboursé chez l’adulte en 2022 dans l’indication DA modérée à sévère en échec, contre-indication ou intolérance de la ciclosporine, est l’abrocitinib, qui est également un inhibiteur sélectif de JAK1. Nous n’avons pas encore de données de vraie vie avec cette molécule. Dans l’essai clinique de phase 3 ayant comparé l’abrocitinib au dupilumab en association aux dermocorticoïdes, l’abrocitinib à la posologie de 200 mg/j permettait d’obtenir une réduction du prurit significativement supérieure au dupilumab à la semaine 2, mais l’efficacité sur l’eczéma était comparable pour l’abrocitinib et le dupilumab avec 70,3 %, 58,7 %, 58,1 % et 27,1 % des patients respectivement sous abrocitinib 200 mg/j, abrocitinib 100 mg/j, dupilumab 300 mg/15 j et placebo qui atteignaient l’EASI 75 à 4 mois(14). Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe abrocitinib étaient les nausées. L’abrocitinib est en cours de développement chez l’adolescent. Un point de vigilance concernant la tolérance des JAKi a été émis fin 2021 par la FDA (Food Drug Administration) et début 2022 par l’EMA (European Medicines Agency) en raison de l’observation d’un sur-risque d’événements thrombo-emboliques et cardiovasculaires et de cancers (pulmonaires et cutanés) chez des patients traités par un autre JAKi inhibant plusieurs isoformes de JAK (le tofacitinib) et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant un risque plus élevé d’avoir ces comorbidités comparativement à nos patients atteints de DA. Ceci ne remet actuellement pas en cause la prescription des JAKi, mais des données de tolérance en vraie vie dans l’indication DA sont attendues par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) avant fin 2022. Le GREAT communiquera courant 2022 les résultats d’une première étude rétrospective ayant évalué l’efficacité et la tolérance du baricitinib et de l’upadacitinib en vraie vie chez plus de 100 patients, et un suivi prospectif vient de débuter grâce à la mise en place par le GREAT du premier registre national DA (registre FIRST, French atopic deRmatitiS cohorT). Traitements systémiques en cours de développement D’autres traitements systémiques sont en cours de développement avancé dans la DA et pourraient être disponibles dans les prochaines années. Principalement (liste non exhaustive) : – parmi les biothérapies, le lébrikizumab (autre anticorps monoclonal anti-IL-13) et le némolizumab (anticorps monoclonal ciblant le récepteur de l’IL31, cytokine très impliquée dans le prurit de la DA) ; – parmi les JAKi, le delgocitinib (inhibant plusieurs isoformes de JAK) dont l’intérêt est d’être un traitement topique indiqué dans l’eczéma chronique des mains. Comment choisir un systémique en 2022 ? En France, l’existence d’une AMM de la ciclosporine chez l’adulte nous conduit à considérer de manière systématique et en 1re intention la ciclosporine en cas de DA modérée à sévère éligible à un traitement systémique. Le méthotrexate n’a pas l’AMM dans la DA (un projet d’étude pour obtention de l’AMM est en cours), mais il s’agit d’une alternative intéressante à la ciclosporine. En cas d’échec, de contre-indication ou de mauvaise tolérance de la ciclosporine, il est possible d’avoir recours à plusieurs molécules ayant l’AMM et le remboursement dans cette indication chez l’adulte, à savoir le dupilumab, le baricitinib et, en 2022, le tralokinumab et l’upadacitinib puis l’abrocitinib. Il n’y a pas de hiérarchie entre ces molécules, même si nous avons actuellement tendance par expérience à choisir le dupilumab en 1re intention après la ciclosporine. Chez l’adolescent (12-17 ans) atteint de DA modérée à sévère et chez l’enfant (6-11 ans) atteint de DA sévère, l’absence d’AMM de la ciclosporine nous autorise à prescrire en 1re intention le dupilumab et de réserver la ciclosporine ou le méthotrexate aux (peu fréquentes) situations d’échec ou de mauvaise tolérance du dupilumab. Sauf nouvelles données de sécurité, les adolescents pourront en principe également avoir accès en 2022 à l’upadacitinib en cas d’éligibilité à un traitement systémique. De nouvelles recommandations européennes (éditées par la European Dermatology Forum) vont être très prochainement publiées, et nous pourrons comparer la stratégie française à ce qui est recommandé en Europe grâce à l’aide du Centre de preuves en Dermatologie. Comment se fera notre choix de systémique à l'avenir ? L’arrivée de nombreux nouveaux traitements dans la DA devrait nous permettre de répondre à des besoins encore non couverts et offrir une prise en charge thérapeutique personnalisée à nos patients, en répondant à leurs besoins différents en fonction de l’âge, des comorbidités atopiques associées, des phénotypes cliniques, des endotypes moléculaires, des modes de vie et des préférences des patients pour un traitement topique, oral ou injectable. Les années à venir seront également consacrées à l’évaluation de stratégies d’optimisation thérapeutique chez les patients partiellement répondeurs aux systémiques ou d’allègement thérapeutique chez les patients(15) bien contrôlés à long terme . Il sera également intéressant de considérer la possibilité de traitements séquentiels versus continus selon les différents profils évolutifs de la maladie voire des traitements préventifs, en particulier chez le jeune enfant. Le défi sera également de positionner entre eux tous ces nouveaux traitements systémiques ayant la même AMM et le même périmètre de remboursement ; nul doute que les données de tolérance en vraie vie, notamment pour les JAKi, seront cruciales pour faire nos choix. Remerciements L’auteur remercie tous les membres du GREAT pour leur dynamisme, la SFD, le Fonds de dotation de dermatologie et le Centre de preuves en dermatologie pour leur soutien depuis le début de l’aventure du GREAT. * IGA0 : pas de lésion ; IGA1 : atteinte légère ; IGA2 : atteinte modérée ; IGA3 : atteinte sévère ; IGA4 : atteinte très sévère **Service de Dermatologie, CHU Lille, Inserm, Institute for Translational Research in Inflammation (INFINITE), Université de Lille Groupe de recherche sur l’eczéma atopique (GREAT), Société française de dermatologie Centre de preuves en dermatologie, Société française de dermatologie