Psoriasis : le point en 2009

Psoriasis et comorbidités cardiovasculaires Comme cela a été constaté pour d’autres pathologies inflammatoires chroniques, le risque de développer une obésité, un diabète et une hypertension est plus accru chez les patients souffrant de psoriasis. Le mécanisme pathogénique par lequel le psoriasis augmente le risque cardiovasculaire est de mieux en mieux connu. La plupart des publications apparues cette année vont toujours dans le sens du syndrome métabolique comme conséquence de l’inflammation chronique et non d’une simple prédisposition génétique. Cette inflammation serait à l’origine de la sécrétion, par les cellules TH1, de cytokines proarthrogènes et de plusieurs médiateurs de l’inflammation induisant d’une part une insulino-résistance et d’autre part une toxicité directe sur les cellules endothéliales (1) (figure). Le syndrome métabolique associé au psoriasis serait la conséquence de l’inflammation chronique. L’année 2008 est là encore une année qui a connu un florilège de publications concernant le psoriasis et ses comorbidités cardiovasculaires (2,3). L’étude de cohorte la plus imposante publiée au cours de cette année reste celle de J.A. Kaye et coll. parue au British Journal of Dermatology (4). Une cohorte de 44 164 psoriasiques a été comparée à une population témoin appariée en âge et en sexe. Le but était de calculer et de comparer l’incidence des facteurs de risque et des comorbidités cardiovasculaires entre les deux populations. L’incidence était statistiquement plus élevée chez les psoriasiques en comparaison à la cohorte témoin, et ce pour l’hypertension artérielle, l’obésité, le diabète, l’athérosclérose, les coronaropathies et les accidents vasculaires cérébraux. Un seul reproche pourrait être cependant fait à cette étude, l’absence d’ajustement, en analyse statistique multivariée, des résultats en fonction du paramètre « tabagisme ». Mécanismes du syndrome métabolique au cours du psoriasis ? Quels marqueurs et quelle prévention pour ces comorbidités cardiovasculaires ?  La C réactive protéine (CRP) La CRP est une protéine de l’inflammation produite par le foie et libérée dans la circulation sanguine suite à plusieurs stimuli, dont l’interleukine 6, qui est une interleukine produite en excès chez les psoriasiques. Plusieurs études ont été publiées au cours de l’année 2008, dans le sens d’évaluer la pertinence du dosage de la CRP chez les patients psoriasiques. Ces différentes études tendent à démontrer que le taux de CRP est augmenté chez les patients psoriasiques par rapport aux taux observés habituellement chez les non psoriasiques (5). Ce taux est d’autant plus élevé chez les psoriasiques non traités par traitements généraux. L’institution d’un traitement général abaisse le taux sanguin de CRP et par là même le risque cardiovasculaire. L’étanercept et le méthotrexate semblent être les deux traitements entraînant la meilleure baisse de l’activité de la CRP. Il existerait donc, pour les malades souffrant d’un psoriasis sévère (étendu, d’évolution prolongée ou rhumatismal), un intérêt à traiter pour le psoriasis lui-même, mais aussi pour prévenir les comorbidités engendrées par l’inflammation chronique.  L’ostéopontine (OPN) L’ostéopontine est sécrétée par certaines cellules du corps humain (ostéoblastes, lymphocytes, macrophages et cellules musculaires). Cette glycoprotéine est connue pour avoir un rôle dans la médiation cellulaire, la genèse de l’athérosclérose, l’angiogenèse tumorale et le potentiel métastatique de la cellule cancéreuse. Y.J. Chen et coll. ont soulevé l’intérêt du dosage de l’OPN dans le psoriasis en comparant 40 sujets psoriasiques et 37 sujets contrôles (6). Un taux sanguin élevé d’OPN a été corrélé à la présence d’un psoriasis actif chez des patients psoriasiques ayant une tendance à l’hypertension et à l’hyperglycémie. Les auteurs concluent qu’un taux plasmatique élevé d’OPN chez des patients psoriasiques est corrélé à un risque plus élevé de développer des complications cardiovasculaires. Plusieurs études dans le domaine de la cancérologie évaluent actuellement l’effet de thérapies antiostéopontine (anticorps anti-OPN) sur l’angiogenèse tumorale et l’acquisition du potentiel métastatique de la cellule cancéreuse (7). De futures études chez les psoriasiques seraient intéressantes afin d’évaluer l’effet des thérapies anti-OPN dans le contrôle des comorbidités cardiovasculaires. Impact sur la prise en charge En attendant des thérapies agissant sur la physiopathogénie des comorbidités cardiovasculaires du psoriasis, reste à déterminer les modalités de suivi et de prise en charge des patients psoriasiques à risque. Dans ce sens, un groupe de cardiologues a mis au point un ensemble de recommandations concernant le suivi des patients psoriasiques ayant des facteurs de risque cardiovasculaire (8). Dans cet article, les auteurs font d’abord une revue des comorbidités cardiovasculaires associées au psoriasis ainsi que celle des marqueurs biologiques du risque cardiovasculaire chez les sujets psoriasiques. Les auteurs proposent ensuite des recommandations globales dans le sens d’un suivi clinique et biologique plus étroit de ces patients, ainsi que des recommandations en fonction des facteurs de risque préexistants et des interférences pouvant exister entre antihypertenseurs, antidiabétiques, hypolipémiants et les traitements antipsoriasiques prescrits pour ces patients. Comorbidité respiratoire Si beaucoup d’auteurs se sont penchés sur les comorbidités cardiovasculaires ou hépatiques du psoriasis, d’autres équipes se sont intéressées aux comorbidités respiratoires. Une publication intéressante au sujet de la broncho-pneumopathie obstructive (BPCO) associée au psoriasis a été publiée (9). Il s’agit d’une étude cas-témoin chez 12 502 patients psoriasiques de plus de 20 ans et 24 287 sujets contrôles, appariés en âge et en sexe. La prévalence de la BPCO était significativement plus élevée chez les psoriasiques (OR = 1,63). Cette association restait significative même après ajustement multivarié avec les paramètres : âge, sexe, statut socio-économique, obésité et surtout tabagisme. La prévalence élevée de cette BPCO chez les patients psoriasiques serait due à l’effet délétère, sur le tissu broncho-pulmonaire, de l’activité cytokinique accrue et prolongée causée par l’inflammation chronique. Il semblerait bien que l’atteinte pulmonaire à type de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) soit une atteinte significativement associée au psoriasis résultant, comme pour le syndrome métabolique, d’une activité inflammatoire cytokinique importante et durable. Cette association psoriasis-BPCO ne serait donc pas en rapport avec le tabagisme ou une toxicité médicamenteuse mais bien la conséquence de l’inflammation chronique. Quoi de neuf en thérapeutique ?   L’ustékinumab : dernier-né en matière de biothérapies Les interleukines 12 et 23 jouent un rôle central dans la pathogénie du psoriasis en plaques. L’ustékinumab est un anticorps monoclonal qui se lie de manière très spécifique avec la sous-unité p40 des interleukines IL-12 et 23, bloquant ainsi l’interaction de ces interleukines avec leur récepteur membranaire. Deux grandes études, PHOENIX I et II, randomisées, contrôlées versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’ustékinumab dans le psoriasis en plaques, ont été publiées en 2008 (10,11). Ces études ont inclus plus de 2 000 patients atteints de psoriasis modéré à sévère. Le protocole consistait en une injection de 45 mg ou 90 mg d’ustékinumab en sous-cutanée. La première injection a été réalisée à la semaine 0 (S0), puis à la 4e semaine (S4), puis toutes les 12 semaines. Le principal critère d’évaluation de la réponse clinique était le PASI 75 à la 12e semaine. À la 12e semaine, le pourcentage de patients ayant obtenu le PASI 75 était de : – 67,5 % dans le bras 45 mg ; – 66,4 % dans le bras 90 mg ; – 3,1 % dans le bras placebo. Le PASI 75 s’est maintenu durant au minimum une année chez la majorité des patients ayant poursuivi le traitement (88,4 %). Le traitement était bien toléré en dehors de réactions mineures au site d’injection et de la survenue de nasopharyngites. L’étude PHOENIX II portait sur 1 230 patients avec un protocole différent du PHOENIX I, et notamment une escalade de la dose chez les répondeurs « partiels ». Cette deuxième étude souligne que l’intensification du traitement à une injection toutes les 8 semaines avec l’ustékinumab 90 mg pourrait être nécessaire pour obtenir une réponse complète chez les patients qui ne répondaient que partiellement au protocole initial. L’ustékinumab semble être une biothérapie prometteuse, efficace, bien tolérée et d’administration commode (toutes les 12 semaines). À l’avenir, d’autres études devraient confirmer la place de cette nouvelle molécule dans le traitement du psoriasis en plaques.   L’ABT-874 : cousin de l’ustékinumab La cible de l’ABT-874 est la même que l’ustékinumab (anti-IL-12 et IL-23). Il existe toutefois certaines différences pharmacodynamiques entre les deux anticorps. Une étude multicentrique américaine, contrôlée contre placebo en phase II conclut à une efficacité de l’ABT-874 comparable à celle de l’ustékinumab avec encore moins d’effets secondaires (12). Ainsi, dans le psoriasis en plaques, les anti-IL-12 et IL-23 semblent être des biothérapies efficaces avec un bon profil de tolérance et un confort d’administration.   Les immunosuppresseurs, le « come-back » de la ciclosporine modifiée : l’ISA247 La ciclosporine est considérée comme l’un des traitements les plus efficaces dans le psoriasis. Son utilisation reste peu commode du fait de sa toxicité limitante, notamment rénale et cardiovasculaire. La modification chimique d’un groupe fonctionnel sur un groupement acide de la ciclosporine a permis de mettre au point une nouvelle molécule, l’ISA247 ou voclosporine, ayant une liaison plus forte à la calcineurine avec une élimination plus rapide des métabolites. L’efficacité et la tolérance de l’ISA247 ont été évaluées dans une étude de phase III, randomisée, contrôlée versus placebo ayant inclus 451 patients (13). Ces patients ont été randomisés en quatre bras : – un bras placebo : 113 patients (G1) ; – un bras recevant l’ISA247 à la dose de 0,2 mg/kg : 113 patients (G2) ; – un bras recevant l’ISA247 à la dose de 0,3 mg/kg : 112 patients (G3) ; – un bras recevant l’ISA247 à la dose de 0,4 mg/kg : 113 patients (G4). Le principal critère d’évaluation était le PASI 75 à la 12e semaine. Une réponse à été obtenue chez 4 % des patients du G1, 14 % des patients du G2, 26 % des patients du G3 et 44 % des patients du G4. L’efficacité du traitement s’est maintenue pendant les 24 semaines de l’étude. Une diminution mineure de la filtration glomérulaire a été observée chez 7 patients uniquement. Les taux plasmatiques de voclosporine ont été corrélés à la réduction du PASI. Cette constatation suggère que la dose idéale se situerait vers les 0,4 mg/kg/j avec une bonne efficacité, une tolérance clinique et une toxicité contrôlée. À côté des biothérapies, il semble qu’à l’avenir il faille compter aussi avec les immunosuppresseurs modifiés. Et si l’on revenait aux petits moyens… Pour certains auteurs, le manque d’efficacité des traitements généraux conventionnels est imputable au dédain dont témoignent les praticiens vis-à-vis des traitements complémentaires. Il serait ainsi judicieux d’explorer la voie des traitements adjuvants avant d’envisager le recours à des traitements plus lourds tels que les biothérapies. Ces traitements complémentaires sont essentiellement représentés par la médecine douce, les supplémentations vitaminiques, les additifs alimentaires et les antioxydants.  Supplémentation antioxydante Plusieurs études ont évalué le bénéfice des huiles de poisson (surtout les oméga-3 polyinsaturés), ces huiles diminuant le turn-over des kératinocytes et la production de cytokines proinflammatoires à travers l’inhibition du facteur nucléaire-KB. Ces oméga-3, en association avec les traitements généraux conventionnels, favoriseraient la réponse clinique en association avec les traitements généraux conventionnels (14). Il est admis qu’en matière d’inflammation dans le psoriasis, il existe une balance entre les facteurs à action pro-oxydante (peroxydes réactifs, nitrogène produit par les kératinocytes et les cellules inflammatoires circulantes et dans la peau) et les facteurs antioxydants (enzymes antioxydantes, système glutathion, vitamines, sélénium, etc.). L’idée d’une supplémentation des patients psoriasiques en facteurs antioxydants paraissait donc séduisante. Ainsi, un essai clinique a tenté d’évaluer le rôle de l’équilibre de cette balance oxydative en comparant deux protocoles administrés chez des patients souffrant de psoriasis érythrodermique et rhumatismal(14). Cette supplémentation antioxydante consistait en une formule à base de : – coenzyme Q10 (dans sa forme acétate ubiquinone à 50 mg/j) ; – vitamine E (dans sa forme isomère naturel RRR-alpha tocophérol à 50 mg/j) ; – aspartate de sélénium (48 μg/j). Ces additifs ont été donnés pendant 35 jours au décours desquels les patients ont été évalués par le Psoriasis Area and Severity Index (PASI) et le Severity Score (SS). Les résultats étaient positifs dans le sens où la supplémentation en agents antioxydants, en association avec les traitements conventionnels, dans les psoriasis sévères, permettait une amélioration clinique plus rapide des patients supplémentés par rapport au groupe contrôle.   Régime végétarien D’autres auteurs soulignent quant à eux l’intérêt du régime végétarien dans le psoriasis. Ce régime riche en fruits, légumes et poissons, donc riches en antioxydants, pourrait expliquer son intérêt. Néanmoins, certaines études tendent à montrer qu’il existerait une augmentation du cortisol endogène chez les patients ayant un régime alimentaire végétarien riche en potassium (15). Les patients supplémentés en potassium et en jus de raisin présentaient, au bout d’un mois de ce régime, une augmentation du cortisol libre sanguin avec une amélioration clinique supérieure par rapport aux sujets contrôles au cours de certaines pathologies inflammatoires chroniques. Le régime végétarien ou riche en végétaux permettrait ainsi d’obtenir de meilleures réponses cliniques aux traitements conventionnels par le biais du pouvoir antioxydant certes, mais aussi par le stimulation de la synthèse endogène du cortisol, du fait de sa richesse en potassium, avec comme effet final de potentialiser la réponse clinique aux traitements conventionnels. Un régime riche en végétaux permettrait d’obtenir de meilleures réponses cliniques aux traitements conventionnels. Psoriasis, stress et antidépresseurs… Plusieurs études, au cours des dernières années, tendent à démontrer que le stress chronique ainsi que les syndromes dépressifs interfèrent avec le système immunitaire. Au cours de la dépression et des états de stress chronique, il existe une perturbation du système immunitaire, notamment dans le système TNF (16). Récemment, il a été démontré que certains antidépresseurs stimulent la production de cytokine TH1 in vivo avec équilibration du rapport CD4/CD8. Chez les sujets souffrant de psoriasis sévère avec un retentissement psychique, la fluoxétine permettrait une meilleure réponse clinique du fait d’une double action : – une action antidépressive avec amélioration de l’état psychologique à l’origine, en général, de l’exacerbation du psoriasis ; – une action directe sur l’inflammation cutanée du fait de l’interaction de la molécule avec les médiateurs de l’inflammation (17). Psoriasis et localisations difficiles   Lasers En plus de leurs applications esthétiques, les lasers sont de plus en plus utilisés dans certaines dermatoses, notamment l’acné, le vitiligo, mais aussi dans le psoriasis. Malgré les différentes options thérapeutiques disponibles, il existe parfois des situations cliniques délicates où il persiste des plaques psoriasiques résistantes à tout traitement (18). Le laser peut constituer une option thérapeutique de choix dans certaines localisations résistantes, notamment le psoriasis du cuir chevelu, palmoplantaire (surtout pulpaire). Le laser pourrait constituer une option thérapeutique intéressante dans le psoriasis du cuir chevelu ou palmoplantaire. Plusieurs études ont tenté d’utiliser le laser pour le traitement de ces cas particuliers (19). Deux types de laser ont été utilisés : le laser excimer (308 nm) et le laser à colorant pulsé (LCP) (585 nm). Ces lasers émettent une longueur d’onde qui entraîne une immunodépression locale, diminuant ainsi l’inflammation au niveau de la peau. Ils agissent aussi, surtout pour les lasers vasculaires, par la destruction de la vascularisation papillaire hypertrophiée au niveau des lésions de la plaque psoriasique. La plupart des essais utilisant les lasers dans le psoriasis concluent dans le sens d’une efficacité supérieure du laser excimer au LCP en matière de réponse clinique avec un blanchiment maintenu 2 ans après le traitement. Les meilleurs résultats thérapeutiques seraient obtenus pour les lésions du cuir chevelu débordant sur le front et les lésions du tronc par rapport aux lésions des extrémités. Les résultats obtenus avec le laser sur les plaques psoriasiques résistantes seraient aussi plus rapides et plus durables que ceux obtenus par les autres moyens thérapeutiques.   Inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la calcineurine ont l’AMM dans le traitement de la dermatite atopique. Ces traitements bloquent de façon sélective les lymphocytes T et la production de cytokines sans interférer avec la synthèse du collagène, n’entraînant pas ainsi l’atrophie constatée avec les dermocorticoïdes. Ces cinq dernières années, plusieurs études se sont intéressées à l’utilisation, hors AMM, des inhibiteurs de la calcineurine dans le psoriasis. Ces traitements sont utilisés surtout pour les localisations où les autres traitements topiques sont rendus responsables d’atrophie ou d’irritation locale (visage, plis, région génitale) (20). Il apparaît que les inhibiteurs de la calcineurine sont des traitements prometteurs dans le psoriasis pour certaines localisations délicates, avec des résultats très encourageants pour des localisations telles que le visage, les plis et les régions génitales. Plusieurs études ont été publiées en 2008 avec notamment des protocoles d’administration différents (21,22). De prochaines études devraient évaluer les modalités thérapeutiques les plus optimales d’utilisation : nombre d’applications par jour, durée du traitement en fonction de la localisation et/ou de la sévérité, pertinence ou non d’un schéma d’entretien… Il reste cependant difficile de mettre en place des protocoles pour le psoriasis concernant les inhibiteurs de la calcineurine, ces médicaments n’ayant pas l’AMM dans cette indication. Les inhibiteurs de la calcineurine sont des traitements prometteurs dans le psoriasis du visage, des plis et des régions génitales. Conclusion • L’association du psoriasis et du syndrome métabolique continue d’inspirer de nombreux auteurs avec un intérêt particulier accordé à la mise en évidence de marqueurs biologiques prédictifs du risque cardiovasculaire au cours de la maladie psoriasique. • En dehors des comorbidités cardiovasculaires et hépato-biliaires du psoriasis rapportées au cours des années précédentes, l’année 2008 a eu la particularité de mettre la lumière sur d’autres comorbidités encore mal connues, notamment broncho-respiratoires. • En matière de thérapeutique, la saga des nouvelles biothérapies continue avec la publication des essais PHOENIX I et II de l’ustékinumab et de son cousin américain, l’ABT-874. La ciclosporine, chimiquement modifiée, fait son « come-back » sous sa nouvelle forme, l’ISA247 ou voclosporine. • Face à l’artillerie lourde des biothérapies et des immunosuppresseurs modifiés, les petits moyens font un retour timide mais remarqué au cours de cette année 2008, avec notamment un regain d’intérêt pour les divers antioxydants et additifs alimentaires utilisés en association aux traitements conventionnels. • Enfin, certaines localisations difficiles du psoriasis continuent à donner du fil à retordre au dermatologue, poussant ainsi de nombreux auteurs à publier leurs expériences pour amener quelques réponses du côté des anticalcineurines en topique et des lasers.